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Estructura de SARS-CoV-2 Nsp2 reveladora por el cryo-EM y el AI

Los investigadores en los Estados Unidos analizaban la proteína no-estructural 2 (Nsp2) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática para entender mejor su función y conducir el descubrimiento futuro de la droga. El trabajo de investigación está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Estudio: CryoEM y el AI revelan una estructura de SARS-CoV-2 Nsp2, una proteína multifuncional implicada en los procesos dominantes del ordenador principal. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock
Estudio: CryoEM y el AI revelan una estructura de SARS-CoV-2 Nsp2, una proteína multifuncional implicada en los procesos dominantes del ordenador principal. Haber de imagen: Naeblys/Shutterstock

Un agente causativo del pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), SARS-CoV-2, produce dos polyproteins grandes después de incorporar nuestras células, que son tramitadas más a fondo en 16 proteínas no-estructurales individuales (nsp1-nsp16) por dos proteasas virales. Satisfacen una plétora de funciones virales esenciales - incluyendo la réplica del ARN y la formación de la vesícula de la doble-membrana.

A pesar de su papel en patogenesia viral, muchas de estas proteínas no-estructurales todavía no han estado funcionalmente y caracterizado estructural. Además, el interfaz exacto de la acción recíproca entre las proteínas virales y del ordenador principal se entiende incluso menos.

Puesto que los virus pueden secuestrar nodos centrales en caminos de la célula huesped, la obtención de los detalles moleculares de la acción recíproca del viral-ordenador principal puede dar lugar a una mejor comprensión de la patogenesia viral, así como al descubrimiento de los objetivos atractivos para el tratamiento antivirus, puesto que hay un más poco arriesgado de generar resistencia.

SARS-CoV-2 la proteína Nsp2 está implicada en diversos procesos virales; sin embargo, sus funciones exactas siguen siendo desconocidas. Esta es la razón por la cual un grupo de investigación, llevado por el Dr. Meghna Gupta de la Universidad de California en San Francisco, presentó una estructura detallada de la proteína ya mencionada en el nuevo parte metodológico robusto.

Estructuras de la proteína que predicen

El estudio combina los datos experimentales obtenidos por microscopia electrónica criogénica con un algoritmo profético desarrollado por DeepMind de Google, AlphaFold2, que predice la estructura de proteínas.

“A nuestro conocimiento, éste está el primer uso explícito de las predicciones AlphaFold2 con las restricciones de una densidad criogénica experimental de la microscopia electrónica para el edificio modelo”, acentúa a autores del estudio en este papel del bioRxiv.

En vista del conocimiento en la variación de la serie natural en SARS-CoV-2 conjuntamente con experimentos de la estructura y de la espectrometría de masa, los investigadores han determinado con éxito dos superficies dominantes Nsp2 necesarias para las acciones recíprocas específicas del ordenador principal.

Pasado, para entender mejor qué regiones de la proteína NSP2 son funcionalmente importantes, este equipo de investigación ha alineado series de NSP2 a través de beta-coronaviruses que se encuentran en diversa especie.

Nsp2 tiene un adorno obligatorio conservado del cinc pero muestra de otra manera la protección inferior. (a) Estructura Nsp2 representada como cinta y coloreada por la protección (véase los métodos para los detalles). Las cuatro cisteínas muestran la protección más alta y se indican en rojo. La pieza inserta magnificada muestra el adorno de la cinta del cinc de Nsp2 en color cianita alineada con los adornos de la cinta del cinc de las estructuras estructural similares en el PDB en cortinas del gris (PDBs: 1JJ2, 5XON, 1QUP, los 4C2M). (b) Estructura de IBV Nsp2 (PDB:3LD1, cinta amarilla) alinea bien con la región de la C-terminal de SARS-CoV-2 Nsp2 (color cianita) aunque tiene identidad de la serie menos de 10%.
Nsp2 tiene un adorno cinc-obligatorio conservado pero muestra de otra manera la protección inferior. (a) Estructura Nsp2 representada como cinta y coloreada por la protección (véase los métodos para los detalles). Las cuatro cisteínas muestran la protección más alta y se indican en rojo. La pieza inserta magnificada muestra el adorno de la cinta del cinc de Nsp2 en color cianita alineada con los adornos de la cinta del cinc de las estructuras estructural similares en el PDB en cortinas del gris (PDBs: 1JJ2, 5XON, 1QUP, los 4C2M). (b) Estructura de IBV Nsp2 (PDB: 3LD1, cinta amarilla) alinea bien con la región de la C-terminal de SARS-CoV-2 Nsp2 (color cianita) aunque tiene identidad de la serie menos de 10%.

Diversa papeles de SARS-Cov-2 Nsp2

La estructura resultante de este estudio muestra un sitio ión-obligatorio alto-conservado del cinc, implicando un papel importante de Nsp2 en el atascamiento del ARN. Además, la correspondencia detallada de mutaciones emergentes de las variantes SARS-CoV-2 en la estructura resultante demuestra regiones potenciales de la acción recíproca host-Nsp2.

Más concretamente, este trabajo sugiere un papel pretendido de Nsp2 en la conexión de la transcripción viral que se presenta dentro de los complejos virales de la réplica-transcripción al lanzamiento de la traslación del mensaje viral.

Usando análisis estructural conjuntamente con experimentos afinidad-marcados con etiqueta de la espectrometría de masa de la purificación, los investigadores también han revelado los mutantes Nsp2 que no pueden obrar recíprocamente con los diversos complejos de la proteína o inhibidores de la traslación.

Finalmente, los diversos papeles y regiones biológicos de interés se han descubierto en Nsp2, pero los experimentos de la espectrometría de masa que apuntaban la mutación más frecuente Nsp2 (T85I) no han encontrado ninguna cambios en acciones recíprocas del ordenador principal de este mutante.

Nsp2 posee las superficies múltiples de la acción recíproca para las proteínas del ordenador principal. (a) Las muescas de la acción recíproca (promedio entre la niebla y las muescas del santo) para las proteínas humanas (“presas
Nsp2 posee las superficies múltiples de la acción recíproca para las proteínas del ordenador principal. (a) Las muescas de la acción recíproca (promedio entre la niebla y las muescas del santo) para las proteínas humanas (“presas ") juzgaban las acciones recíprocas de la alto-confianza en por lo menos un análisis de la espectrometría de masa de la purificación de la afinidad (“cebo ") y descubiertas para obrar recíprocamente con el salvaje-tipo Nsp2 en este estudio y en Gordon y otros (2020a). La acción recíproca raya el alcance a partir de la cero a uno, uno que es la mayoría de la alto-confianza. (b) El análisis estadístico cuantitativo de los datos dato-relacionados (DDA) de la espectrometría de masa de la adquisición usando MSstats para las acciones recíprocas seleccionadas y representadas en las intensidades de A. Prey fue normalizado por la abundancia de la expresión del cebo. Los cambios del doblez Log2 y los p-valores BH-ajustados eran calculados comparando cada mutante al salvaje-tipo de este estudio. Los contornos negros cuadrados representan p-valores ajustados < 0,05. (c) El análisis paralelo de la supervisión (PRM) de la reacción de presas selectas de B para los mutantes encontrados para poseer importante-cambió las acciones recíprocas (p-valor ajustado < 0,05). (d) Estructura Nsp2 representada como superficie (azul clara) con las mutaciones consideradas en este estudio representado en la superficie: E63K/E66K (azul marino), K330D/K337D (rojo), D23Y/R27C (amarillo), T85I (anaranjado), y G262V/G265V (gris). Acciones recíprocas perdidas (p-valor ajustado < 0,05) del análisis global del proteomics de la adquisición dato-relacionada (DDA) de B representado en el azul y los complejos ganados de la proteína representados en rojo

Diseño futuro de información de la droga

El análisis de esta estructura Nsp2 ha revelado una superficie en plena evolución de la proteína que tiene consecuencias potenciales para la acción recíproca del ordenador principal-virus. Y aunque la protección global entre beta-coronaviruses sea inferior, el adorno cinc-obligatorio se conserva altamente.

“Colectivamente, la estructura denunciada aquí, combinado con la acción recíproca del mutante que correlaciona, ofrece un asiento para los estudios funcionales de esta proteína evolutionarily conservada del coronavirus y puede ayudar al diseño futuro de la droga”, concluye a los autores de este estudio.

Queda ver cómo los resultados de este estudio ayudarán en la investigación posterior de información necesaria para el revelado de nuevas drogas, pero también cómo la acción recíproca de la proteína que correlaciona esfuerzos puede revelar los objetivos para la droga repurposing.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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