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I ricercatori trovano la nuova bugna per riparare la perdita dell'udito congenita

I ricercatori all'Oregon State University hanno trovato un nuovo pezzo chiave del puzzle nella ricerca per usare la terapia genica per permettere a sordo sopportato la gente di sentire.

I centri di lavoro intorno ad un grande gene responsabile di una proteina dell'interno-orecchio, otoferlin. Le mutazioni in otoferlin sono collegate a perdita dell'udito congenita severa, un tipo comune di sordità in cui i pazienti possono non sentire quasi niente.

A lungo il otoferlin è sembrato essere un cavallino di un-trucco di una proteina. Molti geni troveranno le varie cose per fare, ma il gene di otoferlin era sembrato soltanto avere uno scopo e quello era di codificare il suono nelle cellule ciliate sensoriali nell'orecchio interno. Le piccole mutazioni in otoferlin rendono la gente profondo sorda.„

Colin Johnson, professore associato, biochimica e biofisica, istituto universitario di scienza, Oregon State University

Nel suo modulo regolare, il gene di otoferlin è troppo grande per imballare in un vettore per la terapia molecolare, in modo dal gruppo di Johnson sta esaminando usando una versione tronca invece.

La ricerca piombo dal dottorando Aayushi Manchanda ha mostrato che la versione accorciata deve comprendere una parte del gene conosciuto come il dominio del transmembrane ed una delle ragioni per quella era inattesa: Senza il dominio del transmembrane, le celle sensoriali erano lente maturare.

“Che era sorprendente poiché il otoferlin è stato conosciuto per contribuire a codificare le informazioni di audizione ma probabilmente non era stato compreso nello sviluppo sensitivo delle cellule,„ Johnson ha detto.

I risultati sono stati pubblicati oggi nella biologia molecolare della cella.

Gli scienziati nel laboratorio di Johnson stanno lavorando per anni con la molecola di otoferlin e nel 2017 hanno identificato un modulo tronco del gene che può funzionare nella codifica del suono.

per provare se il dominio del transmembrane del otoferlin stato necessario per fa parte della versione accorciata del gene, Manchanda ha introdotto una mutazione che ha troncato il dominio del transmembrane in zebrafish.

Zebrafish, piccole specie d'acqua dolce che vanno da una cella ad un pesce di nuoto in circa cinque giorni, divide una similarità notevole agli esseri umani al molecolare, genetico ed i livelli cellulari, significato molti risultati di zebrafish sono immediatamente pertinenti agli esseri umani. Gli zebrafish embrionali sono trasparenti e possono essere mantenuti facilmente nelle piccole quantità di acqua.

“Il otoferlin delle cavezze del dominio del transmembrane alla membrana cellulare ed alle vescicole intracellulari ma al non era chiaro se questo fosse essenziale e dovesse essere incluso in un modulo accorciato del otoferlin,„ Manchanda ha detto.

“Abbiamo trovato che la perdita del dominio del transmembrane provoca le cellule ciliate sensoriali producendo meno otoferlin come pure i deficit nell'attività della cellula ciliata. La mutazione egualmente ha causato una mora nella maturazione delle celle sensoriali, che era una sorpresa. In generale i risultati sostengono che il dominio del transmembrane deve essere incluso in tutta la costruzione di terapia genica.„

Al livello molecolare, Manchanda ha trovato che una mancanza di dominio del transmembrane piombo al otoferlin che non riesce a collegare correttamente le vescicole sinaptiche riempite di neurotrasmettitore alla membrana cellulare, inducente meno neurotrasmettitore ad essere rilasciato.

“Il nostro studio suggerisce che la capacità dei otoferlin di legare le vescicole alla membrana cellulare sia un punto meccanicistico chiave per la versione del neurotrasmettitore durante la codifica del suono,„ Manchanda ha detto.

Source:
Journal reference:

Manchanda, A., et al. (2021) Truncation of the otoferlin transmembrane domain alters the development of hair cells and reduces membrane docking. Molecular Biology of the Cell. doi.org/10.1091/mbc.E20-10-0657.