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L'étude a pu servir de guide à développer des traitements neufs pour la maladie d'Alzheimer

Dans une découverte importante, les chercheurs chez Massachusetts General Hospital (MGH) ont découvert comment des bêta amyloïdes--la neurotoxine a considéré d'être au fond de la maladie d'Alzheimer (AD)--formes en axones et structures relatives qui branchent des neurones dans le cerveau, où il endommage la plupart.

Leurs découvertes, publiées en cellule enregistre, pourrait servir de guide à développer des traitements neufs pour éviter le début de cette maladie neurologique dévastatrice.

Parmi ses beaucoup de cotisations à la recherche sur l'AD, Rudolph Tanzi, le PhD, le vice-président de la neurologie et codirecteur du centre de McCance pour la santé de cerveau à MGH, ont abouti une équipe en 1986 qui a découvert le premier gène de maladie d'Alzheimer, connu comme APP, qui fournit des directives pour effectuer le précurseur de protéine amyloïde (APP).

Quand cette protéine est coupée (ou fendue) par des enzymes--d'abord, bêta secretase, suivi de secretase gamma--le dérivé est bêta amyloïde (parfois diminué à Abeta). De grands gisements des bêta amyloïdes sont censés pour entraîner à destruction neurologique cette des résultats dans l'AD.

Le bêta amyloïde formé dans les axones et les terminaisons nerveuses du cerveau endommage plus mauvais dans l'AD en nuisant la transmission entre les cellules nerveuses (ou les neurones) dans le cerveau. Les chercheurs autour du monde ont travaillé intensément pour trouver des moyens de bloquer la formation des bêta amyloïdes en évitant le clivage par bêta secretase et secretase de gamma. Cependant, ces approches ont été entravées par des éditions de sécurité.

En dépit des années de recherche, un mystère important est demeuré.

Nous avons su qu'Abeta est effectué dans les axones des cellules nerveuses du cerveau, mais nous n'avons pas su. »

Rudolph Tanzi, PhD, vice-président de la neurologie et codirecteur du centre de McCance pour la santé de cerveau, Massachusetts General Hospital

Lui et ses collègues ont sondé la question en étudiant les cerveaux des souris, ainsi qu'avec un outil de recherches connu sous le nom d'Alzheimer dans une assiette, un modèle en trois dimensions de culture cellulaire de la maladie produite en 2014 par Tanzi et un collègue, Doo Yeon Kim, PhD. Plus tôt, en 2013, plusieurs autres chercheurs de MGH, y compris le neurobiologiste Dora Kovacs, PhD (qui est marié à Tanzi), et rajah Bhattacharyya, PhD, un membre du laboratoire de Tanzi, prouvé qu'une forme du APP qui a subi un palmitoylation appelé de processus (palAPP) provoque des bêta amyloïdes.

Cette étude a indiqué que, dans le neurone, le palAPP est transporté dans une vésicule grasse (ou le sac) connu sous le nom de radeau de lipide. Mais il y a beaucoup de formes des radeaux de lipide. « Ainsi la question était, que le lipide transporte par radeau ? Et lesquels sont les plus appropriés aux procédés neuronaux composant les réseaux neuronaux du cerveau ? » dit Tanzi.

L'enquête neuve a indiqué que le palAPP est stabilisé et préparé pour le clivage par bêta secretase dans les radeaux spéciaux de lipide dans le neurone connu sous le nom de membranes mitochondrie-associées de réticulum endoplasmique (mamans). « Nous avons prouvé pour la première fois non seulement que la MAMAN est où le palAPP est traité par bêta secretase pour effectuer Abeta, mais que ceci se produit exclusivement dans les axones et les procédés neuronaux où Abeta fait la majeure partie de ses dégâts, » dit Bhattacharyya, auteur important du papier d'états de cellules. Ce rôle pour des mamans était précédemment inconnu, bien que la première recherche ait indiqué qu'ils sont augmentés en nombre et activité dans les cerveaux des gens avec la maladie d'Alzheimer.

Ensuite, l'équipe de MGH a voulu apprendre ce qui se produit quand des niveaux et l'activité de MAMAN ont été intentionnellement modifiés. Ils ont montré pour la première fois cela évitant l'ensemble des mamans, avec la thérapie génique ou un médicament qui ont bloqué une protéine principale appelée le récepteur sigma-1 (S1R), bêta clivage spectaculaire diminué de secretase de palAPP en axones et production abaissée d'Abeta. Réciproquement, un médicament qui a activé S1R a déclenché une augmentation de bêta clivage de secretase de palAPP et de production accrue des bêta amyloïdes en axones.

« Nos résultats proposent que le récepteur sigma-1 pourrait être un objectif thérapeutique viable pour réduire la production d'Abeta, particulièrement en axones, » dit Tanzi. L'étude prête également le soutien d'une stratégie déjà à l'étude par Tanzi et son équipe, qui développe un traitement expérimental qui empêche le palmitoylation du APP, le procédé qui produit le palAPP.

On le sait également qu'une autre classe de médicaments que Kovacs étudie pour éviter la formation de bêtas, appelés inhibiteurs amyloïdes d'ACAT, travaux directement dans les mamans. À l'avenir, ceux-ci et d'autres interventions qui contrecarrent la production de ce gisement le plus dangereux des bêta amyloïdes axonaux pourraient être employés de concert avec le dépistage précoce (par des tests de sang ou de représentation) pour arrêter ou ralentir l'étape progressive de l'AD.

Source:
Journal reference:

Bhattacharyya, R., et al. (2021) Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109134.