Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Lo studio ha potuto servire da indicatore stradale per sviluppare le nuove terapie per il morbo di Alzheimer

In un'innovazione importante, i ricercatori al policlinico di Massachusetts (MGH) hanno scoperto come amiloide beta--la neurotossina ha creduto per essere alla root del morbo di Alzheimer (AD)--moduli in assoni e strutture relative che connettono i neuroni nel cervello, in cui causa la maggior parte del danno.

I loro risultati, pubblicati in cella riferisce, potrebbero servire da indicatore stradale per sviluppare le nuove terapie per impedire l'inizio di questa malattia neurologica devastante.

Fra i suoi molti contributi alla ricerca sull'ANNUNCIO, Rudolph Tanzi, il PhD, la presidenza vice della neurologia ed il co-direttore del McCance concentrano per salubrità del cervello a MGH, piombo un gruppo nel 1986 che ha scoperto il primo gene del morbo di Alzheimer, conosciuto come APP, che fornisce le istruzioni per la fabbricazione del precursore della proteina dell'amiloide (APP).

Quando questa proteina è tagliata (o è fenduto) dagli enzimi--in primo luogo, beta secretase, seguito dal secretase di gamma--il sottoprodotto è amiloide beta (a volte accorciato a Abeta). I grandi depositi di amiloide beta sono creduti per causare alla distruzione neurologica quella i risultati in ANNUNCIO.

Beta dell'amiloide formato negli assoni e nelle terminazioni nervose del cervello causa il danno peggiore in ANNUNCIO alterando la comunicazione fra le cellule nervose (o i neuroni) nel cervello. I ricercatori intorno al mondo hanno lavorato intensamente per trovare i modi bloccare la formazione di amiloide beta impedendo la fenditura dal beta secretase e dal secretase di gamma. Tuttavia, questi approcci sono stati ostacolati dai problemi di sicurezza.

Malgrado gli anni di ricerca, un mistero importante è rimanere.

Abbiamo saputo che Abeta è fatto negli assoni delle cellule nervose del cervello, ma non abbiamo saputo.„

Rudolph Tanzi, PhD, presidenza vice della neurologia e co-direttore di McCance concentra per salubrità del cervello, policlinico di Massachusetts

Lui ed i suoi colleghi hanno sondato la domanda studiando i cervelli dei mouse come pure con uno strumento della ricerca conosciuto come Alzheimer in un piatto, in un modello tridimensionale della coltura cellulare della malattia creata nel 2014 da Tanzi ed in un collega, Doo Yeon Kim, PhD. Più presto, nel 2013, parecchi altri ricercatori di MGH, compreso il neurobiologo Dora Kovacs, il PhD (chi è sposato a Tanzi) ed il raja Bhattacharyya, PhD, un membro del laboratorio di Tanzi, indicato che un modulo del APP che ha subito un trattamento chiamato palmitoylation (palAPP) provoca l'amiloide beta.

Quello studio ha indicato che, all'interno del neurone, il palAPP è trasportato in una vescicola grassa (o in sacco) conosciuto come una zattera del lipido. Ma ci sono molti moduli delle zattere del lipido. “Così la domanda era, che con una zattera il lipido trasporta? E quale sono i più pertinenti ai trattamenti di un neurone che compongono le reti neurali del cervello?„ dice Tanzi.

La nuova ricerca ha rivelato che il palAPP è stabilizzato e preparato per fenditura dal beta secretase nelle zattere speciali del lipido all'interno del neurone conosciuto come le membrane mitocondrio-associate del reticolo endoplasmatico (MAMs). “Abbiamo indicato per la prima volta non solo che il MAM è dove il palAPP è elaborato dal beta secretase per fare Abeta, ma che questo accade esclusivamente negli assoni e nei trattamenti di un neurone dove Abeta fa la maggior parte del suo danno,„ dice Bhattacharyya, autore principale del documento rapporti delle cellule. Questo ruolo per MAMs era precedentemente sconosciuto, sebbene la ricerca più iniziale indicasse che sono aumentati di numero ed attività nei cervelli della gente con il morbo di Alzheimer.

Dopo, il gruppo di MGH ha voluto imparare che cosa accade quando i livelli e l'attività di MAM sono stati alterati intenzionalmente. Hanno mostrato per la prima volta quello che impedisce il montaggio di MAMs, o con terapia genica o una droga che ha bloccato una proteina chiave ha chiamato il ricevitore sigma-1 (S1R), la beta fenditura drammaticamente in diminuzione di secretase di palAPP in assoni e la produzione abbassata di Abeta. Per contro, una droga che ha attivato S1R ha avviato un aumento nella beta fenditura di secretase di palAPP ed ha aumentato la produzione di amiloide beta in assoni.

“I nostri risultati indicano che il ricevitore sigma-1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico possibile per la diminuzione della produzione di Abeta, specificamente in assoni,„ dice Tanzi. Lo studio egualmente fornisce il sostegno per una strategia già in esame da Tanzi e dal suo gruppo, che sta sviluppando un trattamento sperimentale che inibisce il palmitoylation del APP, il trattamento che produce il palAPP.

Egualmente è conosciuto che un'altra classe di droghe che Kovacs sta studiando per impedire la formazione di amiloide beta, chiamata inibitori di ACAT, impianti direttamente in MAMs. In futuro, questi ed altri interventi che contrastano la produzione di questo raggruppamento più pericoloso di amiloide axonal beta potrebbero essere utilizzati nel concerto con individuazione tempestiva (attraverso le prove di rappresentazione o di sangue) per fermare o rallentare la progressione dell'ANNUNCIO.

Source:
Journal reference:

Bhattacharyya, R., et al. (2021) Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109134.