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O estudo podia servir como o guidepost para desenvolver terapias novas para a doença de Alzheimer

Em uma descoberta principal, os pesquisadores no Hospital Geral de Massachusetts (MGH) descobriram como amyloid beta--a neurotoxina acreditou para estar na raiz da doença de Alzheimer (AD)--formulários nos axónio e nas estruturas relacionadas que conectam os neurônios no cérebro, onde causa a maioria de dano.

Seus resultados, publicados na pilha relata, poderia servir como um guidepost para desenvolver terapias novas para impedir o início desta doença neurológica devastador.

Entre suas muitas contribuições para a pesquisa sobre o ANÚNCIO, Rudolph Tanzi, o PhD, a vice-presidente da neurologia e o co-director do McCance centram-se para a saúde do cérebro em MGH, conduzido uma equipe em 1986 que descubra o primeiro gene da doença de Alzheimer, sabido como o APP, que fornece instruções fazendo o precursor da proteína do amyloid (APP).

Quando esta proteína estiver cortada (ou fendida) por enzimas--primeiramente, beta secretase, seguido pelo secretase da gama--o byproduct é amyloid beta (encurtado às vezes a Abeta). Os grandes depósitos do amyloid beta são acreditados para causar a destruição neurológica essa resultados no ANÚNCIO.

Beta do Amyloid formado nos axónio do cérebro e nos términos de nervo causa o dano o mais ruim no ANÚNCIO danificando uma comunicação entre pilhas de nervo (ou neurônios) no cérebro. Os pesquisadores em todo o mundo trabalharam intensa para encontrar maneiras de obstruir a formação de amyloid beta impedindo a segmentação pelo beta secretase e pelo secretase da gama. Contudo, estas aproximações foram impedidas por edições de segurança.

Apesar dos anos de pesquisa, um mistério principal permaneceu.

Nós soubemos que Abeta está feito nos axónio das pilhas de nervo do cérebro, mas nós não soubemos.”

Rudolph Tanzi, PhD, vice-presidente da neurologia e co-director de McCance centra-se para a saúde do cérebro, Hospital Geral de Massachusetts

E seus colegas sondaram a pergunta estudando os cérebros dos ratos, assim como com uma ferramenta da pesquisa conhecida como Alzheimer em um prato, em um modelo tridimensional da cultura celular da doença criada em 2014 por Tanzi e em um colega, Doo Yeon Kim, PhD. Mais cedo, em 2013, diversos outros pesquisadores de MGH, incluindo o neurobiólogo Dora Kovacs, o PhD (quem é casado a Tanzi), e o Raja Bhattacharyya, PhD, um membro do laboratório de Tanzi, mostrado que um formulário do APP que se submeteu um processo chamado palmitoylation (palAPP) causa o amyloid beta.

Esse estudo indicou que, dentro do neurônio, o palAPP está transportado em uma vesícula gorda (ou no saco) conhecida como uma jangada do lipido. Mas há muitos formulários de jangada do lipido. “Assim a pergunta era, que o lipido transporta? E qual são as mais relevantes aos processos neuronal que compo as redes neurais do cérebro?” diz Tanzi.

A investigação nova revelou que o palAPP está estabilizado e preparado para a segmentação pelo beta secretase em jangada especiais do lipido dentro do neurônio conhecido como as membranas mitocôndria-associadas do segundo estômago endoplasmic (MAMs). “Nós mostramos pela primeira vez não somente que o MAM é o lugar onde o palAPP é processado pelo beta secretase para fazer Abeta, mas que isto acontece exclusivamente nos axónio e nos processos neuronal onde Abeta faz a maioria de seu dano,” diz Bhattacharyya, autor principal do papel dos relatórios da pilha. Este papel para MAMs era previamente desconhecido, embora uma pesquisa mais adiantada indicou que estão aumentados em número e actividade nos cérebros dos povos com doença de Alzheimer.

Em seguida, a equipe de MGH quis aprender o que acontece quando os níveis e a actividade de MAM foram alterados intencionalmente. Mostraram pela primeira vez aquele que impede o conjunto de MAMs, ou com terapia genética ou uma droga que obstruísse uma proteína chave chamou o receptor sigma-1 (S1R), a beta segmentação dramàtica diminuída do secretase do palAPP nos axónio e a produção abaixada de Abeta. Inversamente, uma droga que activasse S1R provocou um aumento na beta segmentação do secretase do palAPP e aumentou a produção de amyloid beta nos axónio.

“Nossos resultados sugerem que o receptor sigma-1 possa ser um alvo terapêutico viável para reduzir a produção de Abeta, especificamente nos axónio,” diz Tanzi. O estudo igualmente empresta o apoio para uma estratégia já sob a investigação por Tanzi e por sua equipe, que está desenvolvendo um tratamento experimental que iniba o palmitoylation do APP, o processo que produz o palAPP.

Igualmente sabe-se que uma outra classe de drogas que Kovacs está estudando impedindo a formação de amyloid beta, chamada inibidores de ACAT, trabalhos directamente em MAMs. No futuro, estes e outras intervenções que estragam a produção desta associação a mais perigosa do amyloid axonal beta poderiam ser usados de acordo com a detecção atempada (através dos testes do sangue ou da imagem lactente) para parar ou retardar a progressão do ANÚNCIO.

Source:
Journal reference:

Bhattacharyya, R., et al. (2021) Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109134.