Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

El estudio podía servir como poste indicador para desarrollar las nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer

En una ruptura importante, los investigadores en el Hospital General de Massachusetts (MGH) han descubierto cómo amiloide beta--la neurotoxina creyó para estar en la raíz de la enfermedad de Alzheimer (AD)--formas en los axones y las estructuras relacionadas que conectan las neuronas en el cerebro, donde causa la mayoría del daño.

Sus conclusión, publicadas en célula denuncia, podrían servir como poste indicador para desarrollar nuevas terapias para prevenir el inicio de esta enfermedad neurológica devastadora.

Entre sus muchas contribuciones a la investigación sobre ANUNCIO, Rudolph Tanzi, el doctorado, la vicepresidencia de la neurología y el codirector del McCance centran para la salud del cerebro en MGH, llevado las personas en 1986 que descubrieron el primer gen de la enfermedad de Alzheimer, conocido como APP, que ofrece las instrucciones para hacer el precursor amiloideo de la proteína (APP).

Cuando esta proteína es cortada (o hendida) por las enzimas--primero, secretase beta, seguido por secretase gamma--el subproducto es beta amiloideo (acortado a veces a Abeta). Los depósitos grandes de beta amiloideo se creen para causar a destrucción neurológica esa resultados en ANUNCIO.

Beta amiloideo formada en las terminaciones del axón del cerebro y nerviosas causa el daño peor en ANUNCIO empeorando la comunicación entre las células nerviosas (o las neuronas) en el cerebro. Los investigadores en todo el mundo han trabajado intenso para encontrar maneras de cegar la formación de beta amiloideo previniendo hendidura por secretase beta y secretase de la gamma. Sin embargo, estas aproximaciones han sido obstaculizadas por las cuestiones de seguridad.

A pesar de años de investigación, ha seguido habiendo un misterio importante.

Sabíamos que Abeta está hecho en los axones de las células nerviosas del cerebro, solamente no sabíamos.”

Rudolph Tanzi, doctorado, vicepresidencia de la neurología y codirector de McCance centra para la salud del cerebro, Hospital General de Massachusetts

Él y sus colegas sondaron la pregunta estudiando los cerebros de ratones, así como con una herramienta de la investigación conocida como Alzheimer en un plato, un modelo tridimensional del cultivo celular de la enfermedad creada en 2014 por Tanzi y un colega, Doo Yeon Kim, doctorado. Anterior, en 2013, varios otros investigadores de MGH, incluyendo el neurobiólogo Dora Kovacs, el doctorado (quién está casado con Tanzi), y el rajá Bhattacharyya, doctorado, pieza del laboratorio de Tanzi, mostrada que una forma del APP que ha experimentado un proceso llamado palmitoylation (palAPP) da lugar al amiloide beta.

Ese estudio indicó que, dentro de la neurona, el palAPP está transportado en una vesícula grasa (o saco) conocido como balsa del lípido. Pero hay muchas formas de los balsas del lípido. ¿“La pregunta estaba tan, que en balsa el lípido transporta? Y cuáles son los más relevantes a los procesos neuronales que componen las redes neuronales del cerebro?” dice Tanzi.

La nueva investigación reveló que el palAPP es estabilizado y preparado para la hendidura por secretase beta en balsas especiales del lípido dentro de la neurona conocida como membranas mitocondria-asociadas del retículo endoplásmico (MAMs). “Mostramos por primera vez no sólo que el MAM es donde el palAPP es tramitado por secretase beta para hacer Abeta, pero que esto suceso exclusivamente en axones y los procesos neuronales donde Abeta hace la mayor parte de su daño,” dice a Bhattacharyya, autor importante del papel de los partes de la célula. Este papel de MAMs era previamente desconocido, aunque la investigación anterior indicó que están aumentados en gran número y actividad en los cerebros de la gente con la enfermedad de Alzheimer.

Después, las personas de MGH quisieron aprender qué suceso cuando los niveles y la actividad de MAM fueron alterados intencionalmente. Mostraron por primera vez eso que prevenía el montaje de MAMs, o con terapia génica o una droga que cegó una proteína dominante llamó el receptor sigma-1 (S1R), la hendidura beta dramáticamente disminuida del secretase del palAPP en axones y la producción bajada de Abeta. Inversamente, una droga que activó S1R accionó un aumento en la hendidura beta del secretase del palAPP y aumentó la producción de beta amiloideo en axones.

“Nuestros resultados sugieren que el receptor sigma-1 pudiera ser un objetivo terapéutico viable para reducir la producción de Abeta, específicamente en axones,” dice Tanzi. El estudio también presta el apoyo para una estrategia ya bajo investigación por Tanzi y sus personas, que está desarrollando un tratamiento experimental que inhiba el palmitoylation del APP, el proceso que produce el palAPP.

También se sabe que otra clase de las drogas que Kovacs está estudiando para prevenir la formación de beta amiloideo, llamada los inhibidores de ACAT, de trabajos directamente en MAMs. En el futuro, éstos y otras intervenciones que frustran la producción de este centro común más peligroso de beta amiloideo axonal se podrían utilizar conjuntamente con la detección temprana (a través de pruebas de la sangre o de la proyección de imagen) para parar o para reducir la progresión del ANUNCIO.

Source:
Journal reference:

Bhattacharyya, R., et al. (2021) Axonal generation of amyloid-β from palmitoylated APP in mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109134.