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Può SARS-CoV-2 avviare l'amiloidosi?

La malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus è diventato notevole non solo a causa della sua devastazione mondiale ma dovuto l'imprevedibilità pura dei sui effetti. Considerando che la maggior parte della gente rimane indenne o soffre un periodo delicato della malattia del tipo di influenza, altre sviluppano rapido il progressivo ed il danno a volte interno dell'organo.

Un nuovo studio, rilasciato come pubblicazione preliminare sul " server " del bioRxiv*, descrive i risultati di un'analisi del ruolo svolto dal virus nella formazione dell'amiloide, con i sui effetti successivi sulla salubrità di vari organi e di intero organismo.

Il covid lungo sta ricercando da molti scienziati che sono perturbati dalla possibilità di milioni di casi delle conseguenze debilitanti croniche che seguono un periodo apparentemente acuto dell'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Molto resta sapere circa tali effetti a lungo termine

Significato dell'amiloide

L'amiloide A del siero (SAA) è un indicatore di COVID-19 severo, indicando le risposte immunitarie infiammatorie iperattive e le tempeste di citochina. SAA aumenta con la progressione della malattia ad un mille-popolare il livello del riferimento nella malattia acuta. Tali alti livelli sono anormalmente caratteristici di quelli con i cancri o le malattie infiammatorie, che hanno spesso deposito sistematico dell'amiloide con il suo danno associato.

La proteina di SAA esiste nei moduli differenti. Il hexamer è il modulo biologicamente attivo che trasporta i lipidi l'organismo durante l'infiammazione. I monomeri sono a fenditura enzimatica incline, formante i piccoli frammenti che formano le fibrille dell'amiloide.

L'amiloidosi induce l'infiammazione, la formazione del grumo e la lesione al tessuto ed all'organo. L'insufficienza renale e gli eventi di coagulazione sono comunemente - veduto in tali pazienti.

L'identità di sintomatologia indica la possibilità che il deposito di SAA può essere alla base o peggiorare dei sintomi COVID-19 e può avviare i sintomi a lungo termine quale la sindrome infiammatoria di sistema multiplo in bambini (DIVERSI) ed in adulti (MIS-A). Questo postulato ha stimolato lo studio corrente, dove le simulazioni di dinamica (MD) molecolare sono usate per esaminare la relazione fra la presenza del virus e di amiloidi di SAA.

L'amiloidosi non è osservata in tutte le circostanze cancerogene o infiammatorie a causa della fenditura dei hexamers di SAA dopo che un aumento iniziale di SAA. Il calo risultante nei livelli dell'amiloide può essere perché tali frammenti sono meno probabili unirsi nei hexamers funzionali confrontati alla proteina completa di SAA.

Secondariamente, il frammento più comune SAA1-76 può passare fra due motivi strutturali, uno che riparte rapido, diminuente i livelli di SAA, ma rapidamente al cumulo, mentre l'altro è protetto contro proteolisi. Il precedente sarà predominante se la formazione dell'amiloide è più lenta della ripartizione dell'amiloide.

Nelle circostanze acide, che promuovono la formazione dell'amiloide, il modulo protetto è più abbondante. Questo scenario, o tutto l'errore di fenditura di SAA, provoca l'amiloidosi. Un tal errore potrebbe accadere da destabilizzazione di SARS-CoV-2-induced dei hexamers funzionali di SAA; un'più alta probabilità di ri-aggregazione del frammento di SAA; o stabilità migliore della fibrilla di SAA.

In qualcuno di questi casi, le fibrille di SAA diventano più abbondanti.

L'effetto di SARS-CoV-2 su formazione dell'amiloide

Lo studio di calcolo corrente ha esaminato tutte e tre le possibilità, con un'attenzione particolare sull'effetto delle proteine virali piuttosto che il materiale genetico virale. Il fuoco era sulle brevi sequenze sulle proteine che erano probabili interagire con SAA per formare l'amiloide.

Uno tali è il nove-residuo SK9-segment sulla proteina di rivestimento, che interagisce facilmente con SAA. La proteina omologa su SAR-CoV è stata trovata per interrompere l'aggregazione di amylin.

Destabilizzazione del hexamer di SAA

I ricercatori hanno concluso che in primo luogo, quando SK9 limitano al hexamer di SAA, non Xerox ha inibito l'associazione delle catene della proteina di SAA fra se stessi, piombo alla stabilità diminuita. Ciò promuoverebbe la formazione del monomero tramite lo smontaggio del hexamer.

Ciò non solo diminuisce l'espressione di SAA ma promuove l'aggregazione.

Secondariamente, quando il hexamer dissocia, ulteriore smembramento dei monomeri nei frammenti per degradazione più facile nelle fibrille. Il frammento il più comunemente trovato è SAA1-76. Mentre questo interagisce con SK9, una nuova struttura è formata.

Ciò è chiamata una beta-forcella, comprendente varie delle strutture di elica nel frammento originale. Ciò piombo allo spiegamento completo di una di loro, elica II ed il frammento ora diventa suscettibile di proteolisi facile. Ciò è chiamata il modulo elica-indebolito.

In assenza di SK9, il modulo SAA1-76 può trasformarsi il modulo elica-rotto, che corrisponde al modulo monomerico protetto. Ciò non è influenzata dal segmento virale.

Quindi, la sequenza amyloidogenic SK9 destabilizza il hexamer, mobile la distribuzione dei due moduli di SAA1-76 verso il modulo che è cumulato prontamente. Se il segmento virale egualmente destabilizza i due motivi di SAA, potrebbe aumentare le probabilità di formazione della fibrilla di SAA.

Le legature di segmento SK9 al frammento di SAA ma d'altra parte si impegna preferenziale con i residui idrofobi ed aromatici come pure partecipa alle interazioni elettrostatiche.

Formazione della fibrilla

A questo punto, il monomero di SAA forma un beta-filo all'estremità del N-terminale sopra il primi 11 residuo. Questa struttura in questa regione è chiave a formazione dell'amiloide perché l'installazione della fibrilla comincia qui, con un beta-filo.

La tendenza a formare una beta-lamiera sottile nei frammenti elica-indeboliti di SAA, che stanno formandi preferenziale in presenza del segmento virale, è un secondo impulso verso la formazione dell'amiloide.

Stabilizzazione delle fibrille dell'amiloide

In terzo luogo, il segmento SK9 incoraggia la stabilità della fibrilla. Lega all'esterno del frammento SAA2-55, che di SAA sono sotto forma di tetramero del due-popolare-due-livello (2F2L), questo essere la dimensione minima essenziale per la stabilità della fibrilla.

Ciò indica che la stabilizzazione indiretta sta presentandosi dall'impilamento aumentato delle catene. Ciò ha luogo tramite le interazioni ed i legami idrogeni idrofobi d'impilamento preferenziali al costo di più vecchie interazioni dell'imballaggio.

Le distanze dell'imballaggio fra i fili diminuiscono così mentre impilare è stabilizzato.

Che cosa sono le conclusioni?

Il virus SARS-CoV-2 ha effetti secondari all'infuori di COVID-19, particolarmente in presenza di alcuni tumori solidi o le circostanze infiammatorie che predispongono al deposito dell'amiloide ed alle sue emissioni successive.

Ciò nonostante, gli alti livelli di SAA non sono associati automaticamente con amiloidosi sistematica dovuto la presenza di meccanismi protettivi che diminuiscono le concentrazioni di SAA. Lo studio corrente di simulazione di dinamica molecolare mostra tre modi in cui il virus oltrepassa queste protezioni.

Di conseguenza, l'amiloidosi può essere alla base dei molti e delle manifestazioni infiammatorie diverse che compongano DIVERSI e MIS-A in superstiti COVID-19. Ulteriore ricerca mostrerà se la formazione della fibrilla fa parte della risposta immunitaria per intrappolare e neutralizzare il virus.

Questa possibilità è stata suggerita riguardo al herpes simplex, con l'amiloidosi poi che diventa dominante per avviare il morbo di Alzheimer. Un simile trattamento può essere sul lavoro nell'infezione SARS-CoV-2, ma questo deve essere provato dagli studi futuri.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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