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Pode SARS-CoV-2 provocar o amyloidosis?

A doença 2019 do coronavirus (COVID-19) tornou-se notável não somente devido a sua devastação mundial mas devido à imprevisibilidade completa de seus efeitos. Considerando que a maioria de povos permanecem incólumnes ou sofrem um ataque suave gripe-como da doença, outro desenvolvem ràpida o progressista e dano às vezes fatal do órgão.

Um estudo novo, liberado como uma pré-impressão no server do bioRxiv*, descreve os resultados de uma análise do papel jogado pelo vírus na formação do amyloid, com seus efeitos subseqüentes na saúde de vários órgãos e do organismo inteiro.

O covid longo está sendo pesquisado por muitos cientistas que são molestados pela possibilidade de milhões de casos dos sequelae debilitantes crônicos que seguem um ataque aparentemente agudo da infecção com o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Muito permanece ser sabido sobre tais efeitos a longo prazo

Estudo: O efeito das infecções SARS-COV-2 na formação do Amyloid de crédito de imagem do Amyloid A. do soro: ChWeiss/Shutterstock

Significado do Amyloid

O amyloid A do soro (SAA) é um marcador de COVID-19 severo, indicando respostas imunes inflamatórios overactive e tempestades do cytokine. SAA aumenta com a progressão da doença a uma mil-dobra o nível da linha de base na doença aguda. Tais anormalmente níveis elevados são característicos daqueles com cancros ou doenças inflamatórios, que têm frequentemente o depósito sistemático do amyloid com seu dano associado.

A proteína de SAA existe em formulários diferentes. O hexamer é o formulário biologicamente activo que leva lipidos em torno do corpo durante a inflamação. Os monómeros são segmentação enzimático inclinada, formando os fragmentos pequenos que formam fibrilas do amyloid.

O Amyloidosis induz a inflamação, a formação do coágulo e o ferimento ao tecido e ao órgão. A insuficiência renal e os eventos de coagulação são geralmente - considerado em tais pacientes.

A identidade da sintomatologia indica a possibilidade que o depósito de SAA pode ser a base ou agravar dos sintomas COVID-19 e pode provocar sintomas a longo prazo tais como a síndrome inflamatório do sistema múltiplo nas crianças (VARIADAS) e nos adultos (MIS-A). Este postulado spurred o estudo actual, onde as simulações da dinâmica (MD) molecular são usadas para examinar o relacionamento entre a presença do vírus e de amyloids de SAA.

O Amyloidosis não é observado em todas as circunstâncias cancerígenos ou inflamatórios devido à segmentação de hexamers de SAA depois que uma elevação inicial de SAA. A gota resultante em níveis do amyloid pode ser porque tais fragmentos são menos prováveis se juntar acima nos hexamers funcionais comparados à proteína completa de SAA.

Em segundo lugar, o fragmento SAA1-76 o mais comum pode comutar entre dois motivos estruturais, um que divide ràpida, reduzindo níveis de SAA, mas rapidamente ao agregado, quando o outro for protegido contra o proteolysis. O anterior será predominante se a formação do amyloid é mais lenta do que a divisão do amyloid.

Nas circunstâncias ácidas, que promovem a formação do amyloid, o formulário protegido é mais abundante. Esta encenação, ou toda a falha da segmentação de SAA, conduzem ao amyloidosis. Tal falha pôde acontecer pela desestabilização de SARS-CoV-2-induced de hexamers funcionais de SAA; uma possibilidade mais alta da re-agregação do fragmento de SAA; ou estabilidade melhorada da fibrila de SAA.

Em qualquens um casos, as fibrilas de SAA tornam-se mais abundantes.

O efeito de SARS-CoV-2 na formação do amyloid

O estudo computacional actual examinou todas as três possibilidades, com um particular destaque no efeito de proteínas virais um pouco do que o material genético viral. O foco estava em seqüências curtos nas proteínas que eram prováveis interagir com o SAA para formar o amyloid.

Um tais é o nove-resíduo SK9-segment na proteína de envelope, que interage facilmente com o SAA. A proteína homólogo em SARS-CoV foi encontrada para interromper a agregação do amylin.

Desestabilização do hexamer de SAA

Os pesquisadores concluíram que em primeiro lugar, quando SK9 limitam ao hexamer de SAA, inibiu competitiva o emperramento das correntes da proteína de SAA entre se, conduzindo à estabilidade reduzida. Isto promoveria a formação do monómero pela desmontagem do hexamer.

Isto reduz não somente a expressão de SAA mas promove a agregação.

Em segundo lugar, quando o hexamer se separa, os monómeros quebram mais acima em fragmentos para uma degradação mais fácil em fibrilas. O fragmento o mais geralmente encontrado é SAA1-76. Enquanto isto interage com o SK9, uma estrutura nova está formada.

Isto é chamado um beta-gancho de cabelo, envolvendo diversas das estruturas de hélice no fragmento original. Isto conduz à revelação completa de um delas, hélice II, e o fragmento torna-se agora suscetível ao proteolysis fácil. Isto é chamado o formulário hélice-enfraquecido.

Na ausência de SK9, o formulário SAA1-76 pode mudar no formulário hélice-quebrado, que corresponde ao formulário monomeric protegido. Isto não é afectado pelo segmento viral.

Assim, a seqüência SK9 amyloidogenic desestabiliza o hexamer, deslocando a distribuição dos dois formulários de SAA1-76 para o formulário que é agregado prontamente. Se o segmento viral igualmente desestabiliza os dois motivos de SAA, poderia aumentar as possibilidades da formação da fibrila de SAA.

Os ligamentos do segmento SK9 ao fragmento de SAA mas por outro lado contratam preferencial com resíduos hidrofóbicas e aromáticos, assim como participam em interacções electrostáticas.

Formação da fibrila

Neste momento, o monómero de SAA forma uma beta-costa na extremidade do N-terminal sobre os primeiros 11 resíduos. Esta estrutura nesta região é chave à formação do amyloid porque o conjunto da fibrila começa aqui, com uma beta-costa.

A tendência formar uma beta-folha nos fragmentos hélice-enfraquecidos de SAA, que estão sendo formados preferencial na presença do segmento viral, é um segundo impulso para a formação do amyloid.

Estabilização de fibrilas do amyloid

Em terceiro lugar, o segmento SK9 incentiva a estabilidade da fibrila. Liga à parte externa do fragmento SAA2-55 de SAA, que são sob a forma de um tetramer da dois-dobra-dois-camada (2F2L), este ser o tamanho mínimo essencial para a estabilidade da fibrila.

Isto indica que a estabilização indirecta está ocorrendo pelo empilhamento aumentado das correntes. Isto ocorre por interacções e por ligações de hidrogênio hidrofóbicas de empilhamento preferenciais à custa de umas interacções mais velhas da embalagem.

As distâncias da embalagem entre costas diminuem assim quando empilhar for estabilizado.

Que são as conclusões?

O vírus SARS-CoV-2 têm efeitos secundários diferentes de COVID-19, especialmente na presença de alguns tumores contínuos ou as circunstâncias inflamatórios que predispor ao depósito do amyloid e a suas edições subseqüentes.

Todavia, os níveis elevados de SAA não são associados automaticamente com o amyloidosis sistemático devido à presença de mecanismos protectores que reduzem concentrações de SAA. O estudo actual da simulação da dinâmica molecular mostra três maneiras em que o vírus contorneia estas protecções.

Em conseqüência, o amyloidosis pode ser a base do muitos e das manifestações inflamatórios variadas que compo VARIADO e MIS-A nos sobreviventes COVID-19. Uma pesquisa mais adicional mostrará se a formação da fibrila é parte da resposta imune a fim prender e neutralizar o vírus.

Esta possibilidade foi sugerida no que diz respeito à palavra simples de herpes, com o amyloidosis que torna-se então dominante para provocar a doença de Alzheimer. Um processo similar pode estar no trabalho na infecção SARS-CoV-2, mas este deve ser provado pelos estudos futuros.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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