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¿Puede SARS-CoV-2 accionar amyloidosis?

La enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus ha vencido notable no sólo debido a su devastación mundial pero a la imprevisión escarpada de sus efectos. Considerando que la mayoría de la gente sigue siendo indemne o sufre un combate suave gripe-como de la enfermedad, otras desarrollan rápidamente el progresista y el daño a veces fatal del órgano.

Un nuevo estudio, liberado como prueba preliminar en el servidor del bioRxiv*, describe los resultados de un análisis del papel desempeñado por el virus en la formación amiloidea, con sus efectos subsiguientes sobre la salud de diversos órganos y del organismo entero.

El covid largo está siendo investigado por muchos científicos que sean perturbados por la posibilidad de millones de casos de secuelas debilitantes crónicas que siguen un combate al parecer agudo de la infección con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Mucho queda saber sobre tales efectos a largo plazo

Significación amiloidea

El amiloide A del suero (SAA) es un marcador de COVID-19 severo, indicando inmunorespuestas inflamatorias activas y tormentas del cytokine. SAA aumenta con la progresión de la enfermedad a mil veces más el nivel de la línea de fondo en enfermedad aguda. Tales niveles son anormalmente característicos de ésos con los cánceres o las enfermedades inflamatorias, que tienen a menudo deposición amiloidea sistémica con su daño asociado.

La proteína de SAA existe en diversas formas. El hexamer es la forma biológicamente activa que lleva los lípidos alrededor de la carrocería durante la inflamación. Los monómeros son hendidura enzimática propensa, formando los pequeños fragmentos que forman las fibrillas amiloideas.

El Amyloidosis induce la inflamación, la formación del coágulo y el daño al tejido y al órgano. La insuficiencia renal y las acciones de coagulación están común - considerado en tales pacientes.

La identidad de la sintomatología indica la posibilidad que la deposición de SAA puede ser la base o empeorar de los síntomas COVID-19 y puede accionar síntomas a largo plazo tales como el síndrome inflamatorio del multisistema en los niños (DIVERSOS) y los adultos (MIS-A). Este postulado estimuló el estudio actual, donde las simulaciones de la dinámica (MD) molecular se utilizan para examinar el lazo entre la presencia del virus y de amiloides de SAA.

El Amyloidosis no se observa en todas las condiciones cacerígenas o inflamatorias debido a la hendidura de los hexamers de SAA después de que una subida inicial de SAA. La caída resultante en niveles amiloideos puede ser porque tales fragmentos son menos probables ensamblar hacia arriba en los hexamers funcionales comparados a la proteína completa de SAA.

En segundo lugar, el fragmento más común SAA1-76 puede cambiar entre dos adornos estructurales, uno que analice rápidamente, reduciendo niveles de SAA, pero aprisa al agregado, mientras que el otro se protege contra proteólisis. El anterior será predominante si la formación amiloidea es más lenta que avería amiloidea.

En las condiciones ácidas, que ascienden la formación amiloidea, la forma protegida es más abundante. Este decorado, o cualquier falla de la hendidura de SAA, da lugar a amyloidosis. Tal falla pudo suceso por la desestabilización de SARS-CoV-2-induced de los hexamers funcionales de SAA; una ocasión más alta de la re-agregación del fragmento de SAA; o estabilidad perfeccionada de la fibrilla de SAA.

En ninguno de estos casos, las fibrillas de SAA llegan a ser más abundantes.

El efecto de SARS-CoV-2 sobre la formación amiloidea

El estudio de cómputo actual examinó las tres posibilidades, con una atención especial en el efecto de proteínas virales bastante que el material genético viral. El foco estaba en series cortas en las proteínas que eran probables obrar recíprocamente con SAA para formar el amiloide.

Uno tales es el nueve-residuo SK9-segment en la proteína de envolvente, que obra recíprocamente fácilmente con SAA. La proteína homóloga en los SARS-CoV se ha encontrado para romper la agregación del amylin.

Desestabilización del hexamer de SAA

Los investigadores concluyeron que en primer lugar, cuando SK9 limitan al hexamer de SAA, competitivo inhibió el atascamiento de las cadenas de la proteína de SAA entre ellos mismos, llevando a la estabilidad reducida. Esto ascendería la formación del monómero por desmontaje del hexamer.

Esto no sólo reduce la expresión de SAA pero asciende la agregación.

En segundo lugar, cuando el hexamer disocia, los monómeros se rompen más lejos hacia arriba en los fragmentos para una degradación más fácil en las fibrillas. El fragmento lo más común posible encontrado es SAA1-76. Mientras que esto obra recíprocamente con SK9, se forma una nueva estructura.

Esto se llama una beta-horquilla, implicando varias de las estructuras de hélice en el fragmento original. Esto lleva al despliegue completo de una de ellas, hélice II, y el fragmento llega a ser susceptible ahora a la proteólisis fácil. Esto se llama la forma hélice-debilitada.

En ausencia de SK9, la forma SAA1-76 puede cambiar en la forma hélice-fragmentada, que corresponde a la forma monomérica protegida. Esto no es afectada por el segmento viral.

Así, la serie amyloidogenic SK9 desestabiliza el hexamer, cambio la distribución de las dos formas de SAA1-76 hacia la forma que se agrega fácilmente. Si el segmento viral también desestabiliza los dos adornos de SAA, podría aumentar las ocasiones de la formación de la fibrilla de SAA.

Los lazos del segmento SK9 al fragmento de SAA pero por otra parte empeñan preferencial con residuos hidrofóbicos y aromáticos, así como participan en acciones recíprocas electroestáticas.

Formación de la fibrilla

A este punto, el monómero de SAA forma un beta-cabo en el extremo de la N-terminal sobre los primeros 11 residuos. Esta estructura en esta región es dominante a la formación amiloidea porque el montaje de la fibrilla comienza aquí, con un beta-cabo.

La tendencia de formar una beta-hoja en los fragmentos hélice-debilitados de SAA, que se están formando preferencial en presencia del segmento viral, es un segundo impulso hacia la formación amiloidea.

Estabilización de fibrillas amiloideas

En tercer lugar, el segmento SK9 anima estabilidad de la fibrilla. Ata al exterior del fragmento SAA2-55, que de SAA están bajo la forma de tetrámero de la dos-doblez-dos-capa (2F2L), el este ser la talla mínima esencial para la estabilidad de la fibrilla.

Esto indica que la estabilización indirecta está ocurriendo por empilar creciente de cadenas. Esto ocurre por acciones recíprocas y ligazones de hidrógeno hidrofóbicas que empilan preferenciales al precio de más viejas acciones recíprocas del empaque.

Las distancias del empaque entre los cabos disminuyen así mientras que se estabiliza el empilar.

¿Cuáles son las conclusiones?

El virus SARS-CoV-2 tiene efectos secundarios con excepción de COVID-19, especialmente en presencia de algunos tumores sólidos o las condiciones inflamatorias que predisponen a la deposición amiloidea y a sus entregas subsiguientes.

No obstante, los niveles de SAA no se asocian automáticamente al amyloidosis sistémico debido a la presencia de mecanismos protectores que reduzcan concentraciones de SAA. El estudio actual de la simulación de la dinámica molecular muestra tres maneras de las cuales el virus sobrepase estas protecciones.

Como consecuencia, el amyloidosis puede ser la base del muchos y de las manifestaciones inflamatorias variadas que componen DIVERSO y MIS-A en los sobrevivientes COVID-19. La investigación adicional mostrará si la formación de la fibrilla es parte de la inmunorespuesta para atrapar y neutralizar el virus.

Esta posibilidad se ha sugerido en cuanto a herpes simple, con el amyloidosis entonces llegando a ser dominante para accionar la enfermedad de Alzheimer. Un proceso similar puede estar en el trabajo en la infección SARS-CoV-2, pero esto se debe probar por los estudios futuros.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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