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Le médicament de goutte de Repurposed (probenecid) montre l'inhibition efficace de la réplication SARS-CoV-2

Quoique plusieurs vaccins aient été maintenant déroulés afin de finir la pandémie de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus qui a ravagé le monde au cours des 1,5 dernières années, le délai dans la production et la distribution vacciniques est lié pour quitter beaucoup de pays échoués sans alimentations adéquates en vaccins pour au moins une année de plus. Pendant ce temps, des millions de cas peuvent être ajoutés, on dont exigera la demande de règlement.

La recherche neuve par une équipe des scientifiques aux Etats-Unis décrit l'installation potentielle d'un probenecid appelé de médicament, utilisée généralement pour traiter la goutte, pour traiter cette maladie virale dévastatrice provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - le virus causal de syndrôme respiratoire aigu sévère de COVID-19.

Étude : Probenecid empêche la réplication SARS-CoV-2 in vivo et in vitro. Crédit d
Étude : Probenecid empêche la réplication SARS-CoV-2 in vivo et in vitro. Crédit d'image : Cagkan Sayin/Shutterstock

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Mouvement propre

Il y a peu d'avenues de traitement efficace contre ce virus dorénavant, avec traitement symptomatique formant le réseau général du management médical pour COVID-19 sévère. Ceci ne comprend pas l'utilisation du remdesivir, un analogue de nucléoside qui a reçu l'autorisation d'utilisation de secours (EUA) des USA Food and Drug Administration (FDA), parce qu'on a pensé que cela accélérerait la guérison dans les patients hospitalisés avec COVID-19 sévère.

Il ne réduit pas la mortalité, cependant, et son utilisation est limitée à un petit segment des patients COVID-19. Ainsi, les petites molécules continuent à être la zone d'offensive principale dans les traitements antiviraux, ainsi que les vaccins. Cependant, la forte probabilité que la résistance au médicament apparaîtra rapidement au cas où la monothérapie serait employée, d'autres objectifs dans les gènes de cellule hôte et voies métaboliques doivent être recensés pour élargir la gamme de l'activité antivirale.

Identification nouvelle d'objectif

L'identification de tels objectifs a été facilitée un peu en employant des méthodes de dépistage (HTS) de haut-débit, y compris l'utilisation des techniques d'interférence ARN (RNAi). Celles-ci ont été utilisées pour trouver des approches nouvelles à ce problème, particulièrement par l'intermédiaire du médicament repurposing.

Repurposing est un moyen efficace de trouver un médicament avec l'activité contre SARS-CoV-2, comparé pour doper le développement. C'est parce qu'il évite un grand nombre de temps requis, les coûts impliqués et le risque que le candidat de médicament ne suivra pas à les transformer en utilisation clinique.

OAT3 et probenecid

L'approche de HTS a recensé le gène organique du tambour de chalut 3 d'anion (OAT3) comme un candidat possible pour un médicament repurposed. Ce gène est exprimé en rein, poumon, plexus choroïde, vaisseaux sanguins, et d'autres organes. Il est impliqué dans molécules de transport les anions endogènes tels que l'urate et ou autres de substrat, et quelques molécules exogènes.

Probenecid est un médicament qui empêche OAT3, sa structure moléculaire étant [(dipropylique-aminé) sulfonyle] l'acide 4 benzoïque. Il a une marge de sécurité élevée, est promptement absorbé et distribué dans le fuselage, et a la disponibilité large.

Les études in vitro ont prouvé qu'il bloque la réplication du virus de la grippe quand pre- ou post-exposition utilisé. La concentration à laquelle il bloque 50% de la réplication (concentration inhibitrice moitié-maximale, IC50) du virus de la grippe H1N1 en cellules épithéliales humaines de voie aérienne se trouve entre 5 x 10-4 et 8 x 10-5 uM, selon la tension.

Avec SARS-CoV-2, la tension plus tôt et la variante B.1.1.7, les chercheurs ont vérifié les effets du probenecid sur la réplication virale dans les cellules humaines d'épithélium bronchique et les cellules de Vero E6.

Probenecid empêche la réplication SARS-CoV-2

Les découvertes prouvent que demande de règlement avec du ce médicament avant que l'exposition virale ait évité la formation de plaques par SARS-CoV-2 dans les deux types de cellules, sur une gamme des concentrations de 0,00001 - 100 uM. Des plaques sont constituées en reproduisant le virus, et ce résultat indique, pour cette raison, que le médicament a effectivement bloqué la réplication.

Réplication du virus relâché de 90% et de 60%, respectivement, dans les cellules épithéliales et les cellules bronchiques humaines de Vero E6, respectivement.

Non seulement ainsi, le médicament effectivement a empêché la variante BRITANNIQUE aussi bien, qui donne la plus grande promesse de son efficacité.

Une étude de hamster a suivi, où les animaux ont été inoculés avec le virus à 24 heures de prophylaxie de goujon-probenecid ou pendant 48 heures avant que le médicament était donné. Les doses utilisées à tous les demande de règlement et groupes témoins pre-- et post-exposition étaient 2 mg/kg et 200 mg/kg.

Étonnamment, les titres viraux chez les hamsters traités étaient réduits exponentiellement par 5 logs, alors que les contrôles avaient environ 109 charges virales de log. Ainsi, le probenecid a entraîné un déclin drastique dans la charge virale dans les tissus, comme mesuré par la culture de tissu dose-50 infectieux (TCID50) ainsi qu'une analyse de plaque de virus.

Les chercheurs ont également effectué modéliser des études pour examiner les effets pharmacocinétiques de trois schémas posologiques, à savoir, de mg 600 mg deux fois par jour, 900 deux fois par jour, ou de mg 1800 une fois quotidiennement. Les résultats prévus ont compris une concentration supportée du médicament au fois jusqu'à 50 plus haut que l'IC50 tout au long de la période de la demande de règlement, mais en dessous la plus élevée de concentration permise (selon la limite de FDA) de 2 g/day. Aucun effet inverse sérieux n'a été prévu.

Quelles sont les implications ?

Les découvertes montrent le blocage efficace de la réplication SARS-CoV-2 dans la culture cellulaire et dans un modèle animal préclinique. D'ailleurs, il était possible de réaliser des concentrations élevées en plasma du médicament pendant 24 heures avec une dose.

Ensemble, ces caractéristiques supportent fortement le potentiel pour que le probenecid fournisse une réaction antivirale robuste contre SARS-CoV-2. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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