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Il farmaco di gotta di Repurposed (probenecid) mostra l'inibizione potente di replica SARS-CoV-2

Anche se parecchi vaccini ora sono stati srotolati allo scopo di cessare la pandemia della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus che ha devastato dappertutto i 1,5 anni scorsi, la mora nella produzione e nella distribuzione vaccino è limitata per lasciare molti paesi incagliati senza offerte adeguate dei vaccini per almeno un anno più. Durante questo tempo, milioni di casi possono aggiungersi, molti di cui richiederanno il trattamento.

La nuova ricerca da un gruppo degli scienziati in U.S.A. descrive l'utilità potenziale di una droga chiamata probenecid, comunemente usata per trattare la gotta, per trattare questa malattia virale devastante causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - il virus causativo di sindrome respiratorio acuto severo di COVID-19.

Studio: Probenecid inibisce la replica SARS-CoV-2 in vivo e in vitro. Credito di immagine: Cagkan Sayin/Shutterstock
Studio: Probenecid inibisce la replica SARS-CoV-2 in vivo e in vitro. Credito di immagine: Cagkan Sayin/Shutterstock

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Sfondo

Ci sono pochi efficaci viali della droga contro questo virus a partire da ora, con cura complementare che forma la spina dorsale della gestione medica per COVID-19 severo. Ciò non comprende l'uso di remdesivir, un analogo del nucleoside che ha ricevuto l'autorizzazione di uso di emergenza (EUA) dagli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA), perché è stato pensato per accelerare il ripristino in pazienti ospedalizzati con COVID-19 severo.

Non diminuisce la mortalità, tuttavia ed il suo uso si limita ad un piccolo segmento dei pazienti COVID-19. Quindi, le piccole molecole continuano ad essere l'area di spinta principale nelle terapie antivirali come pure in vaccini. Tuttavia, l'alta probabilità che la farmacoresistenza emergerà rapido nel caso la monoterapia sia usata, altri obiettivi nei geni della cellula ospite e le vie metaboliche devono essere identificati per allargare l'intervallo di attività antivirale.

Identificazione novella dell'obiettivo

L'identificazione di tali obiettivi è stata resa un poco più facile mediante l'uso dei metodi di vagliatura (HTS) di alto-capacità di lavorazione, compreso l'uso delle tecniche di interferenza del RNA (RNAi). Questi sono stati impiegati per trovare gli approcci novelli a questo problema, particolarmente via la droga che repurposing.

Repurposing è un modo efficace di trovare una droga con attività contro SARS-CoV-2, confrontato allo sviluppo della droga. Ciò è perché evita un gran numero di tempo richiesto, i costi in questione ed il rischio che il candidato della droga non riuscirà a trasformarlo l'uso clinico.

OAT3 e probenecid

L'approccio della NTA ha identificato il gene organico del trasportatore 3 dell'anione (OAT3) come un candidato possibile per una droga repurposed. Questo gene è espresso nel rene, nel polmone, nel plesso coroidico, nei vasi sanguigni ed in altri organi. È compreso in molecole di trasporto gli anioni endogeni quale urate e o altre del substrato ed alcune molecole esogene.

Probenecid è una droga che inibisce OAT3, la sua struttura molecolare che è [(dipropilico-amminico) sulfonyl] acido benzoico 4. Ha un alto margine di sicurezza, prontamente è assorbito e si distribuisce nell'organismo ed ha ampia disponibilità.

Gli studi in vitro hanno indicato che blocca la replica del virus dell'influenza quando pre- o post-esposizione usato. La concentrazione a cui blocca 50% della replica (concentrazione inibitoria mezzo massima, IC50) del virus dell'influenza H1N1 in celle epiteliali della galleria di ventilazione umana si trova fra 5 x 10-4 e 8 x 10-5 uM, secondo lo sforzo.

Con SARS-CoV-2, sia lo sforzo più iniziale che la variante B.1.1.7, i ricercatori hanno verificato gli effetti di probenecid sulla replicazione virale all'interno delle celle bronchiali umane dell'epitelio e delle celle di Vero E6.

Probenecid inibisce la replica SARS-CoV-2

I risultati indicano che il trattamento con questa droga prima che l'esposizione virale abbia impedito la formazione di placche da SARS-CoV-2 in entrambi i tipi di celle, sopra un intervallo delle concentrazioni da 0,00001 - 100 uM. Le placche sono costituite dalla replica del virus e questo risultato, quindi, indica che la droga efficacemente ha bloccato la replica.

Replica del virus caduto da 90% e da 60%, rispettivamente, in celle epiteliali bronchiali umane e celle di Vero E6, rispettivamente.

Non solo così, la droga efficacemente ha inibito la variante BRITANNICA pure, che promessa aumentata elasticità della sua efficacia.

Uno studio del criceto è seguito, dove gli animali sono stati inoculati con il virus a 24 ore di profilassi post--probenecid o 48 ore prima che la droga fosse data. Le dosi utilizzate in tutti i trattamento e gruppi di controllo pre- e post-esposizione erano 2 mg/kg e 200 mg/kg.

Stupefacente, i titoli virali nei criceti trattati sono stati diminuiti esponenzialmente da 5 registri, mentre i comandi hanno avuti circa 109 caricamenti virali del registro. Quindi, il probenecid ha causato un declino drastico nel caricamento virale nei tessuti, come misurato dalla cultura dose-50 contagioso (TCID50) del tessuto come pure da un'analisi della placca del virus.

I ricercatori egualmente hanno effettuato la modellistica degli studi per esaminare due volte al giorno gli effetti farmacocinetici di tre regimi di dosaggio, vale a dire, di 600 mg, di 900 mg due volte al giorno, o di mg 1800 una volta giornalmente. I risultati previsti hanno compreso una concentrazione continua della droga alla volta fino a 50 superiore al IC50 durante il periodo del trattamento, ma sotto il più alta concentrazione permissibile (secondo il limite di FDA) di 2 g/day. Gli effetti contrari non seri sono stati preveduti.

Che cosa sono le implicazioni?

I risultati mostrano la didascalia potente della replica SARS-CoV-2 nella coltura cellulare ed in un modello animale preclinico. Inoltre, era possibile raggiungere le alte concentrazioni nel plasma della droga per 24 ore con una dose.

Insieme, questi dati supportano forte il potenziale affinchè il probenecid forniscano una risposta antivirale robusta contro SARS-CoV-2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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