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A medicamentação da gota de Repurposed (probenecid) mostra a inibição poderoso da réplica SARS-CoV-2

Mesmo que diversas vacinas sejam desenroladas agora a fim de terminar a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) que devastou o mundo sobre os 1,5 anos passados, o atraso na produção e na distribuição vacinais é limitado para sair de muitos países encalhados sem fontes adequadas das vacinas no mínimo um ano mais. Durante este tempo, milhões de casos podem ser adicionados, muitos de que exigirá o tratamento.

A pesquisa nova por uma equipe dos cientistas nos EUA descreve o serviço público potencial de uma droga chamada probenecid, de uso geral para tratar a gota, para tratar esta doença viral devastador causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o vírus causal de COVID-19.

Estudo: Probenecid inibe a réplica SARS-CoV-2 in vivo e in vitro. Crédito de imagem: Cagkan Sayin/Shutterstock
Estudo: Probenecid inibe a réplica SARS-CoV-2 in vivo e in vitro. Crédito de imagem: Cagkan Sayin/Shutterstock

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Fundo

Há poucas avenidas eficazes da droga contra este vírus a partir de agora, com o cuidado de suporte que forma a espinha dorsal da gestão médica para COVID-19 severo. Isto não inclui o uso do remdesivir, um analog do nucleoside que receba a autorização do uso da emergência (EUA) dos E.U. Food and Drug Administration (FDA), porque se pensou para acelerar a recuperação em pacientes hospitalizados com COVID-19 severo.

Não reduz a mortalidade, contudo, e seu uso é restringido a um segmento pequeno dos pacientes COVID-19. Assim, as moléculas pequenas continuam a ser a área de pressão principal em terapias antivirosas, assim como em vacinas. Contudo, a probabilidade alta que a resistência de droga emergirá ràpida caso que o monotherapy é usado, outros alvos nos genes da pilha de anfitrião e os caminhos metabólicos devem ser identificados para alargar a escala da actividade antivirosa.

Identificação nova do alvo

A identificação de tais alvos foi facilitada um pouco de pelo uso de métodos de selecção (HTS) da alto-produção, incluindo o uso de técnicas da interferência do RNA (RNAi). Estes foram empregados para encontrar aproximações novas a este problema, especialmente através da droga que repurposing.

Repurposing é uma maneira eficaz de encontrar uma droga com actividade contra SARS-CoV-2, comparado à revelação da droga. Isto é porque evita a grande quantidade de tempo exigida, os custos envolvidos e o risco que o candidato da droga não sucederá nos fazer no uso clínico.

OAT3 e probenecid

A aproximação do HTS identificou o gene orgânico do transportador 3 do aníon (OAT3) como um candidato possível para uma droga repurposed. Este gene é expressado no rim, no pulmão, no plexo choroid, nos vasos sanguíneos, e em outros órgãos. É envolvido em moléculas de transporte aníons endógenos tais como o urate, ou outras da carcaça, e em algumas moléculas exógenas.

Probenecid é uma droga que iniba OAT3, sua estrutura molecular que é [(dipropyl-amino) sulfonyl] o ácido 4 benzóico. Tem uma margem de segurança alta, prontamente é absorvido e distribuído no corpo, e tem a disponibilidade larga.

In vitro os estudos mostraram que obstrui a réplica do virus da gripe quando pre- ou de pós-exposição usado. A concentração em que obstrui 50% da réplica (concentração inibitório metade-máxima, IC50) do virus da gripe H1N1 em pilhas epiteliais da via aérea humana encontra-se entre 5 x 10-4 e 8 x 10-5 uM, segundo a tensão.

Com SARS-CoV-2, a tensão mais adiantada e a variação B.1.1.7, os pesquisadores testaram os efeitos do probenecid na réplica viral dentro das pilhas brônquicas humanas do epitélio e das pilhas de Vero E6.

Probenecid inibe a réplica SARS-CoV-2

Os resultados mostraram que tratamento com esta droga antes que a exposição viral impediu a formação da chapa por SARS-CoV-2 em ambos os tipos de pilhas, sobre uma escala das concentrações de 0,00001 - 100 uM. As chapas são formadas replicating o vírus, e este resultado, indica conseqüentemente que a droga obstruiu eficazmente a réplica.

Réplica do vírus deixado cair por 90% e por 60%, respectivamente, nas pilhas epiteliais brônquicas humanas e em pilhas de Vero E6, respectivamente.

Não somente assim, a droga inibiu eficazmente a variação BRITÂNICA também, que dá a promessa aumentada de sua eficácia.

Um estudo do hamster seguiu, onde os animais foram inoculados com o vírus em 24 horas de profilaxia do cargo-probenecid ou 48 horas antes que a droga estêve dada. As doses usadas em todos os grupos pre- e de pós-exposição do tratamento e de controle eram 2 mg/kg e 200 mg/kg.

Surpreendente, os titers virais nos hamster tratados foram reduzidos exponencial por 5 registros, quando os controles tiveram aproximadamente 109 cargas virais do registro. Assim, o probenecid causou uma diminuição drástica na carga viral nos tecidos, como medida pela cultura dose-50 infeccioso do tecido (TCID50) assim como por um ensaio da chapa do vírus.

Os pesquisadores igualmente realizaram a modelagem de estudos para examinar duas vezes por dia os efeitos farmacocinéticos de três regimes de dosagem, a saber, de magnésio 600 magnésio, 900 duas vezes por dia, ou de magnésio 1800 uma vez diariamente. Os resultados previstos incluíram uma concentração sustentada da droga na dobra até 50 mais altamente do que o IC50 ao longo do período de tratamento, mas abaixo da concentração permissível a mais alta (conforme o limite do FDA) de 2 g/day. Os efeitos adversos não sérios foram previstos.

Que são as implicações?

Os resultados mostram a obstrução poderoso da réplica SARS-CoV-2 na cultura celular e em um modelo animal pré-clínico. Além disso, era possível conseguir concentrações altas do plasma da droga por 24 horas com uma dose.

Junto, estes dados apoiam fortemente o potencial para que o probenecid forneça uma resposta antivirosa robusta contra SARS-CoV-2.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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