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La medicación de la gota de Repurposed (probenecid) muestra la inhibición potente de la réplica SARS-CoV-2

Aunque varias vacunas ahora se han desarrollado a fin de terminar el pandémico de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus que ha devastado el mundo durante los últimos 1,5 años, el retraso en la producción y la distribución vaccíneas está limitado para salir de muchos países trenzados sin abastecimientos adecuados de vacunas por lo menos un año más. Durante este tiempo, millones de casos se pueden agregar, muchos cuyo requerirá el tratamiento.

La nueva investigación de personas de científicos en los E.E.U.U. describe la utilidad potencial de una droga llamada probenecid, de uso general para tratar gota, para tratar esta enfermedad viral devastadora causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - el virus causativo de la neumonía asiática de COVID-19.

Estudio: Probenecid inhibe la réplica SARS-CoV-2 in vivo y in vitro. Haber de imagen: Cagkan Sayin/Shutterstock
Estudio: Probenecid inhibe la réplica SARS-CoV-2 in vivo y in vitro. Haber de imagen: Cagkan Sayin/Shutterstock

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

Fondo

Hay pocas avenidas efectivas de la droga contra este virus a partir de ahora, con el cuidado de apoyo formando la espina dorsal de la administración médica para COVID-19 severo. Esto no incluye el uso del remdesivir, un análogo del nucleósido que recibió la autorización del uso de la emergencia (EUA) de los E.E.U.U. Food and Drug Administration (FDA), porque fue pensado para acelerar la recuperación en pacientes hospitalizados con COVID-19 severo.

No reduce mortalidad, sin embargo, y su uso se restringe a un pequeño segmento de los pacientes COVID-19. Así, las pequeñas moléculas continúan ser el área de tracción principal en terapias antivirus, así como vacunas. Sin embargo, la alta probabilidad que emergerá la resistencia a los medicamentos rápidamente en caso de que se utilice la monoterapia, otros objetivos en los genes de la célula huesped y los caminos metabólicos se deben determinar para ensanchar el alcance de la actividad antivirus.

Identificación nueva del objetivo

La identificación de tales objetivos ha sido hecha un poco más fácil por el uso de los métodos de cribado (HTS) de la alto-producción, incluyendo el uso de las técnicas de la interferencia del ARN (RNAi). Éstos se han empleado para encontrar nuevos enfoques a este problema, especialmente vía la droga repurposing.

Repurposing es un modo eficaz de encontrar una droga con actividad contra SARS-CoV-2, comparado al revelado de la droga. Esto es porque evita una gran cantidad del tiempo requerido, los costos implicados y el riesgo que el candidato de la droga no tendrá éxito en la fabricación de ellos en uso clínico.

OAT3 y probenecid

La aproximación del HTS determinó el gen orgánico del transportador 3 del anión (OAT3) como un candidato posible a una droga repurposed. Este gen se expresa en el riñón, el pulmón, el plexo coroides, los vasos sanguíneos, y otros órganos. Está implicado en moléculas del substrato que transportan los aniones endógenos tales como urate, u otras, y algunas moléculas exógenas.

Probenecid es una droga que inhibe OAT3, su estructura molecular que es [(dipropilo-amino) sulfonyl] el ácido benzoico 4. Tiene un alto margen de seguro, fácilmente se absorbe y se distribuye en la carrocería, y tiene disponibilidad amplia.

Los estudios ines vitro han mostrado que ciega la réplica del virus de gripe cuando pre- o de post-exposición usado. La concentración en la cual ciega el 50% de la réplica (concentración inhibitoria mitad-máxima, IC50) del virus de gripe H1N1 en células epiteliales de la aerovía humana miente entre 5 x 10-4 y 8 x 10-5 uM, dependiendo de la deformación.

Con SARS-CoV-2, la deformación anterior y la variante B.1.1.7, los investigadores probaron los efectos del probenecid sobre la réplica viral dentro de las células bronquiales humanas del epitelio y de las células de Vero E6.

Probenecid inhibe la réplica SARS-CoV-2

Las conclusión muestran que tratamiento con esta droga antes de que la exposición viral previniera la formación de placas por SARS-CoV-2 en ambos tipos de células, sobre un alcance de concentraciones a partir de la 0,00001 - 100 uM. Las placas son formadas replegando el virus, y este resultado, por lo tanto, indica que la droga cegó efectivo la réplica.

Réplica del virus caído por el 90% y el 60%, respectivamente, en las células epiteliales bronquiales humanas y las células de Vero E6, respectivamente.

No sólo así pues, la droga inhibió efectivo la variante BRITÁNICA también, que da promesa creciente de su eficacia.

Un estudio del hámster siguió, donde los animales fueron inoculados con el virus en 24 horas de profilaxis del poste-probenecid o 48 horas antes de que la droga fue dada. Las dosis usadas en todos los grupos pre- y de post-exposición del tratamiento y de mando eran 2 mg/kg y 200 mg/kg.

Asombroso, los títulos virales en los hámsteres tratados fueron reducidos exponencial por 5 troncos, mientras que los mandos tenían cerca de 109 cargas virales del tronco. Así, el probenecid causó una disminución drástica en la carga viral en los tejidos, según lo medido por la cultura dose-50 infeccioso (TCID50) del tejido así como un análisis de la placa del virus.

Los investigadores también realizaron el modelado de estudios para examinar los efectos farmacocinéticos de tres regímenes de dosificación, a saber, de magnesio 600 el magnesio dos veces al día, 900 dos veces al día, o de magnesio 1800 una vez diariamente. Los resultados previstos incluyeron una concentración continua de la droga en el doblez hasta 50 más arriba que el IC50 en el período del tratamiento, pero abajo de la concentración permitida más alta (según el límite del FDA) de 2 g/day. Los efectos nocivos no serios fueron predichos.

¿Cuáles son las implicaciones?

Las conclusión muestran cegar potente de la réplica SARS-CoV-2 en cultivo celular y en un modelo animal preclínico. Por otra parte, era posible lograr las altas concentraciones del plasma de la droga por 24 horas con una dosis.

Junto, estos datos soportan fuertemente el potencial para que el probenecid ofrezca una reacción antivirus robusta contra SARS-CoV-2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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