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Anticorps anti-RADAR À OUVERTURE SYNTHÉTIQUE-CoV préexistant de repurpose de chercheurs pour développer l'anticorps de neutralisation efficace contre SARS-CoV-2

Une équipe des scientifiques des Etats-Unis a récent conçu un anticorps de neutralisation respiratoire aigu anti-sévère préexistant du coronavirus de syndrome (Radars à ouverture synthétique-CoV) pour augmenter son affinité obligatoire pour le domaine récepteur-grippant de pointe (RBD) du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. L'anticorps conçu explique le pouvoir élevé en neutralisant SARS-CoV-2 et en évitant l'infection chez les animaux.

Une version de prétirage de l'étude est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle

Mouvement propre

Depuis l'émergence de SARS-CoV-2, l'agent pathogène causal de la maladie 2019 (COVID-19), efforts importants de coronavirus ont été proposés aux médicaments antiviraux préexistants de repurpose ainsi que découvrent les anticorps monoclonaux thérapeutiques nouveaux contre SARS-CoV-2.

Concernant l'anticorps repurposing, les études ont prouvé que des anticorps monoclonaux d'isolement dans des personnes infectées défaillir respiratoire avec de Radars à ouverture synthétique-CoV ou de Moyen-Orient de syndrome coronavirus (MERS-CoV) pour neutraliser effectivement SARS-CoV-2. Un tel niveau plus bas de croix-neutralisation a pu être dû à l'affinité obligatoire réduite des anticorps préexistants pour des épitopes nouveaux trouvés dans SARS-CoV-2.

Dans l'étude actuelle, les scientifiques ont exploré un hybride « refocalisant » l'approche, qui combine la découverte conventionnelle et les stratégies repurposing, à l'anticorps de neutralisation préexistant de technicien "A" pour viser un virus relatif mais résistant.

Modèle d'étude

Pour repurposing, les scientifiques ont sélecté un anticorps anti-RADAR À OUVERTURE SYNTHÉTIQUE-CoV de neutralisation monoclonal. À savoir CR3022, qui a été isolé en 2006 dans un donneur convalescent.

Les études précédentes analysant la structure cristalline de CR3022 ont prouvé que l'anticorps grippe à un épitope dans la périphérie de l'accepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui est hautement économisé entre Radars à ouverture synthétique-CoV et SARS-CoV-2. Il y a seulement 4 différences acides aminées situées dans ou autour de l'épitope. De 4 mutations, la réversion d'une (P384A) s'est avérée pour réduire l'affinité obligatoire de CR3022 pour SARS-CoV-2 par 100 fois.

Donné ces observations, les scientifiques ont conçu CR3022 pour augmenter son affinité obligatoire pour l'épitope correspondant sur SARS-CoV-2. D'ailleurs, elles ont vérifié comment efficacement l'anticorps conçu peut neutraliser SARS-CoV-2 et éviter l'infection.

Observations importantes

Utilisant une stratégie rapide de maturation d'affinité d'anticorps, les scientifiques ont conçu les variantes CR3022 avec l'affinité élevée pour la protéine de la pointe SARS-CoV-2. En introduisant des mutations uniques dans les régions de complémentarité-détermination dans l'anticorps, elles ont produit une Commission des variantes CR3320, qui ont été par la suite manifestées en tant qu'ouvrier moléculaire sur la surface de levure et examinées pour recenser les clones avec l'affinité obligatoire accrue d'épitope.

Affinité obligatoire d'épitope

L'examen critique mené au choix de 25 a conçu les anticorps CR3022. En ce qui concerne le CR3022 parental, tous les anticorps conçus ont montré des affinités comparables pour le RBD de Radars à ouverture synthétique-CoV. Intéressant, tous les anticorps conçus ont montré l'admission de 100 à 1000 fois dans des affinités obligatoires contre RBD monomérique de SARS-CoV-2.

Rendement de neutralisation de virus

Utilisant le système basé sur virus de pseudovirus de leucémie murine, les scientifiques ont confirmé que comparé à CR3022 parental, tous les anticorps conçus ont réalisé une efficacité améliorée de neutralisation contre Radars à ouverture synthétique-CoV. En outre, ils ont observé que tandis que CR3022 parental ne neutralisait pas SARS-CoV-2 même très à une forte concentration, tous les anticorps conçus ont effectivement neutralisé le virus authentique et pseudotyped aux concentrations micromolar inférieures. En sélectant particulièrement trois sur 25 a conçu des anticorps, ils ont confirmé que ces anticorps pourraient neutraliser des variantes de mutation-coussinet de RBD de SARS-CoV-2 (B.1.1.7 et B.1.351) avec l'efficacité assimilée comme virus de wildtype.

Analyse de la structure d'anticorps conçu - composé de SARS-CoV-2 RBD

Les scientifiques ont réalisé une analyse de la structure en cristal des composés de CR3022 parental ou d'un CR3022 conçu avec SARS-CoV-2 RBD. L'analyse a indiqué que les anticorps parentaux et conçus grippent au même épitope sur le SARS-CoV-2 RBD.

Comparé à CR3022, la liaison des anticorps conçus à SARS-CoV-2 RBD a eu comme conséquence le déplacement de deux régions de RBD. Les résidus d'acide aminé dans ces régions (Y369, F377, et P384) ont formé une poche hydrophobe qui a agi l'un sur l'autre avec des anticorps. Avec l'analyse approfondie, les scientifiques ont indiqué qu'un résidu de remplacement de paratope visant le résidu P384 dans l'épitope pourrait de manière significative améliorer l'affinité obligatoire d'épitope de l'anticorps.  

Infection-prévention de la capacité de l'anticorps conçu

Basé sur les rendements de virus-neutralisation, les scientifiques ont sélecté CR3022.7 comme anticorps conçu par candidat pour davantage de bilan. Pour in vivo des expériences, ils ont en intrapéritonéale injecté six hamsters avec différentes concentrations de l'anticorps conçu. De plus, ils ont injecté un sous-ensemble indépendant de hamsters avec une dose fixe de CR3022 parental. Tous les animaux d'expérience étaient par la suite infectés avec SARS-CoV-2 par l'intermédiaire de la route intranasale.

Les hamsters recevant la dose la plus élevée de l'anticorps conçu n'ont montré aucune perte de poids ou perte de poids de 3% goujon-infection de sept jours. En revanche, la gestion de CR3022 parental a eu comme conséquence la perte de poids de 11% chez les hamsters.

Concernant l'infection SARS-CoV-2, on a observé une charge virale sensiblement inférieure de poumon chez les hamsters que les anticorps conçus reçus comparés à ceux ont traité avec CR3022 parental. En mesurant les concentrations en anticorps sérique au moment de l'injection et à la fin des expériences, les scientifiques ont confirmé que les effets observés n'étaient pas dus aux différentes propriétés pharmacocinétiques des deux anticorps.

Signification d'étude

L'étude décrit le développement d'un anticorps anti-SARS-CoV-2 de neutralisation efficace par l'intermédiaire du bureau d'études d'un anticorps monoclonal anti-RADAR À OUVERTURE SYNTHÉTIQUE-CoV préexistant. L'anticorps conçu est capable d'éviter l'infection SARS-CoV-2 chez les hamsters sans n'entraîner aucun événement défavorable.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

Citations

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    Dutta, Sanchari Sinha. (2021, May 31). Anticorps anti-RADAR À OUVERTURE SYNTHÉTIQUE-CoV préexistant de repurpose de chercheurs pour développer l'anticorps de neutralisation efficace contre SARS-CoV-2. News-Medical. Retrieved on January 17, 2022 from https://www.news-medical.net/news/20210531/Researchers-repurpose-pre-existing-anti-SARS-CoV-antibody-to-develop-potent-neutralizing-antibody-against-SARS-CoV-2.aspx.

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