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Anticorpo preesistente anti-SAR-CoV del repurpose dei ricercatori per sviluppare anticorpo di neutralizzazione potente contro SARS-CoV-2

Un gruppo degli scienziati dagli Stati Uniti recentemente ha costruito un anticorpo di neutralizzazione respiratorio acuto anti-severo preesistente di coronavirus di sindrome (SAR-CoV) per aumentare la sua affinità obbligatoria per il dominio dell'ricevitore-associazione della punta (RBD) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. L'anticorpo costruito dimostra l'alta potenza nella neutralizzazione del SARS-CoV-2 e nell'impedire l'infezione in animali.

Una versione della pubblicazione preliminare dello studio è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari

Sfondo

Dall'emergenza di SARS-CoV-2, l'agente patogeno causativo della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, sforzi significativi è stato presentato alle medicine antivirali preesistenti del repurpose come pure scopre gli anticorpi monoclonali terapeutici novelli contro SARS-CoV-2.

Per quanto riguarda l'anticorpo che repurposing, gli studi hanno indicato che anticorpi monoclonali isolati dalle persone infettate con venire a mancare respiratorio di coronavirus di sindrome di Medio Oriente o di SAR-CoV (MERS-CoV) efficacemente per neutralizzare SARS-CoV-2. Un tal livello più basso di inter-neutralizzazione ha potuto essere dovuto l'affinità obbligatoria diminuita degli anticorpi preesistenti per gli epitopi novelli trovati in SARS-CoV-2.

Nello studio corrente, gli scienziati hanno esplorato un approccio “di rifocalizzazione„ dell'ibrido, che combina la scoperta convenzionale e le strategie repurposing, all'anticorpo di neutralizzazione preesistente dell'AT. "A" per mirare ad un virus relativo ma resistente.

Progettazione di studio

Per repurposing, gli scienziati hanno selezionato un anticorpo di neutralizzazione monoclonale anti-SAR-CoV. Vale a dire CR3022, che è stato isolato nel 2006 da un donatore convalescente.

Gli studi precedenti che analizzano il sistema cristallino di CR3022 hanno indicato che l'anticorpo lega ad un epitopo nella periferia della sede del legame dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), che altamente è conservata fra SAR-CoV e SARS-CoV-2. Ci sono soltanto 4 differenze dell'amminoacido situate nella zona dell'epitopo. Di 4 mutazioni, una reversione di una (P384A) è stata trovata per diminuire l'affinità obbligatoria di CR3022 per SARS-CoV-2 da 100 volte.

Dato queste osservazioni, gli scienziati hanno costruito CR3022 per aumentare la sua affinità obbligatoria per l'epitopo corrispondente su SARS-CoV-2. Inoltre, hanno provato quanto l'anticorpo costruito può neutralizzare efficientemente SARS-CoV-2 ed impedire l'infezione.

Osservazioni importanti

Facendo uso di una strategia rapida di maturazione di affinità dell'anticorpo, gli scienziati hanno costruito le varianti CR3022 con alta affinità per la proteina della punta SARS-CoV-2. Introducendo le singole mutazioni all'interno delle regioni dideterminazione nell'anticorpo, hanno creato un comitato delle varianti CR3320, che successivamente video come favoloso molecolare sulla superficie del lievito e sono state schermate per identificare i cloni con affinità obbligatoria aumentata di epitopo.

Affinità obbligatoria di epitopo

La selezione piombo alla selezione di 25 ha costruito gli anticorpi CR3022. Riguardo al CR3022 parentale, tutti gli anticorpi costruiti hanno mostrato le affinità comparabili per il RBD di SAR-CoV. Interessante, tutti gli anticorpi costruiti hanno mostrato un'induzione di 100 - 1000 volte nelle affinità obbligatorie contro RBD monomerico di SARS-CoV-2.

Risparmio di temi di neutralizzazione del virus

Facendo uso al del sistema basato a virus di pseudovirus di leucemia murina, gli scienziati hanno confermato quello confrontato a CR3022 parentale, tutti gli anticorpi costruiti hanno raggiunto un'efficacia migliore di neutralizzazione contro SAR-CoV. Ancora, hanno osservato che mentre CR3022 parentale non è riuscito a neutralizzare SARS-CoV-2 neppure molto ad un'alta concentrazione, tutti gli anticorpi costruiti efficacemente hanno neutralizzato sia il virus autentico che pseudotyped alle concentrazioni micromolar basse. Specificamente selezionando tre su 25 ha costruito gli anticorpi, hanno confermato che questi anticorpi potrebbero neutralizzare le varianti del mutazione-cuscinetto di RBD di SARS-CoV-2 (B.1.1.7 e B.1.351) con simile efficacia come il virus del wildtype.

Analisi strutturale dell'anticorpo costruito - complesso di SARS-CoV-2 RBD

Gli scienziati hanno condotto un'analisi strutturale di cristallo dei complessi di CR3022 parentale o di un CR3022 costruito con SARS-CoV-2 RBD. L'analisi ha rivelato che sia gli anticorpi parentali che costruiti legano allo stesso epitopo sul SARS-CoV-2 RBD.

Confrontato a CR3022, il legame degli anticorpi costruiti a SARS-CoV-2 RBD ha provocato lo spostamento di due regioni di RBD. I residui dell'amminoacido in queste regioni (Y369, F377 e P384) hanno formato una casella idrofoba che ha interagito con gli anticorpi. Con ulteriore analisi, gli scienziati hanno rivelato che un residuo sostitutivo del paratope che mira al residuo P384 nell'epitopo potrebbe migliorare significativamente l'affinità obbligatoria di epitopo dell'anticorpo.  

Infezione-impedimento dell'abilità dell'anticorpo costruito

Sulla base dei risparmi di temi dineutralizzazione, gli scienziati hanno selezionato CR3022.7 come l'anticorpo costruito candidato per ulteriore valutazione. Per in vivo gli esperimenti, hanno iniettato intraperitonealmente sei criceti con differenti concentrazioni dell'anticorpo costruito. Inoltre, hanno iniettato un sottoinsieme separato dei criceti con una dose fissa di CR3022 parentale. Tutti gli animali da laboratorio successivamente sono stati infettati con SARS-CoV-2 tramite itinerario intranasale.

I criceti che ricevono la dose elevata dell'anticorpo costruito non hanno mostrato perdita di peso o la perdita di peso di 3% un'post-infezione dei sette giorni. Al contrario, l'amministrazione di CR3022 parentale ha provocato la perdita di peso di 11% in criceti.

Per quanto riguarda l'infezione SARS-CoV-2, un caricamento virale del polmone significativamente più basso è stato osservato in criceti che gli anticorpi costruiti ricevuti hanno confrontato a quelli trattati con CR3022 parentale. Misurando le concentrazioni nell'anticorpo del siero ai tempi dell'iniezione ed alla conclusione degli esperimenti, gli scienziati hanno confermato che gli effetti osservati non erano dovuto i beni farmacocinetici differenti dei due anticorpi.

Significato di studio

Lo studio descrive lo sviluppo di un anticorpo di neutralizzazione potente anti-SARS-CoV-2 via l'assistenza tecnica di un anticorpo monoclonale preesistente anti-SAR-CoV. L'anticorpo costruito è capace di impedire l'infezione SARS-CoV-2 in criceti senza causare alcuni eventi avversi.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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