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Anticorpo anti-SARS-CoV pre-existente do repurpose dos pesquisadores para desenvolver o anticorpo de neutralização poderoso contra SARS-CoV-2

Uma equipe dos cientistas dos Estados Unidos tem projectado recentemente um anticorpo de neutralização respiratório agudo anti-severo pre-existente do coronavirus da síndrome (SARS-CoV) para aumentar sua afinidade obrigatória para o domínio receptor-obrigatório do ponto (RBD) do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). O anticorpo projetado demonstra a potência alta em neutralizar SARS-CoV-2 e em impedir a infecção nos animais.

Uma versão da pré-impressão do estudo está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária

Fundo

Desde a emergência de SARS-CoV-2, o micróbio patogénico causal da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), esforços significativos foi propor às medicinas antivirosas pre-existentes do repurpose assim como descobre anticorpos monoclonais terapêuticos novos contra SARS-CoV-2.

Em relação ao anticorpo que repurposing, os estudos mostraram que os anticorpos monoclonais isolados dos indivíduos contaminados com falha respiratória do coronavirus da síndrome de SARS-CoV ou de Médio Oriente (MERS-CoV) para neutralizar eficazmente SARS-CoV-2. Tal nível inferior da cruz-neutralização podia ser devido à afinidade obrigatória reduzida de anticorpos pre-existentes para os resumos novos encontrados em SARS-CoV-2.

No estudo actual, os cientistas exploraram uma aproximação “refocusing” do híbrido, que combinasse a descoberta convencional e as estratégias repurposing, a anticorpo de neutralização pre-existente do coordenador A para visar um vírus relacionado mas resistente.

Projecto do estudo

Para repurposing, os cientistas seleccionaram um anticorpo anti-SARS-CoV de neutralização monoclonal. A saber CR3022, que foi isolado em 2006 de um doador convalescente.

Os estudos precedentes que analisam a estrutura de cristal de CR3022 mostraram que o anticorpo liga a um resumo na periferia do local obrigatório deconversão da enzima 2 (ACE2), que é conservado altamente entre SARS-CoV e SARS-CoV-2. Há somente 4 diferenças do ácido aminado situadas em ou por volta do resumo. De 4 mutações, a reversão de uma (P384A) foi encontrada para reduzir a afinidade obrigatória de CR3022 para SARS-CoV-2 pela dobra 100.

Dado estas observações, os cientistas projectaram CR3022 para aumentar sua afinidade obrigatória para o resumo correspondente em SARS-CoV-2. Além disso, testaram como eficientemente o anticorpo projetado pode neutralizar SARS-CoV-2 e impedir a infecção.

Observações importantes

Usando uma estratégia rápida da maturação da afinidade do anticorpo, os cientistas projectaram as variações CR3022 com afinidade alta para a proteína do ponto SARS-CoV-2. Introduzindo únicas mutações dentro das regiões dedeterminação no anticorpo, criaram um painel das variações CR3320, que subseqüentemente foram indicadas como fabuloso molecular na superfície do fermento e seleccionadas para identificar os clone com afinidade obrigatória aumentada do resumo.

Afinidade obrigatória do resumo

A selecção conduzida à selecção de 25 projectou os anticorpos CR3022. No que diz respeito ao CR3022 parental, todos os anticorpos projetados mostraram afinidaoes comparáveis para o RBD dos SARS-CoV. Interessante, todos os anticorpos projetados mostraram uma indução de 100 a 1000 dobras em afinidaoes obrigatórias contra RBD monomeric de SARS-CoV-2.

Eficiência da neutralização do vírus

Usar a leucemia murine vírus-baseou o sistema do pseudovirus, os cientistas confirmou isso comparado a CR3022 parental, todos os anticorpos projetados conseguiu uma eficácia melhorada da neutralização contra SARS-CoV. Além disso, observaram que quando CR3022 parental não neutralizou SARS-CoV-2 mesmo em uma concentração muito alta, todos os anticorpos projetados neutralizaram eficazmente o vírus autêntico e pseudotyped em baixas concentrações micromolar. Especificamente selecionando três de 25 projectou anticorpos, confirmaram que estes anticorpos poderiam neutralizar variações do mutação-rolamento de RBD de SARS-CoV-2 (B.1.1.7 e B.1.351) com eficácia similar como o vírus do wildtype.

Análise estrutural do anticorpo projetado - complexo de SARS-CoV-2 RBD

Os cientistas conduziram uma análise estrutural de cristal dos complexos de CR3022 parental ou de um CR3022 projetado com SARS-CoV-2 RBD. A análise revelou que os anticorpos parentais e projetados ligam ao mesmo resumo no SARS-CoV-2 RBD.

Comparado a CR3022, o emperramento de anticorpos projetados a SARS-CoV-2 RBD conduziu ao deslocamento de duas regiões de RBD. Os resíduos do ácido aminado nestas regiões (Y369, F377, e P384) formaram um bolso hidrofóbica que interagisse com os anticorpos. Com análise mais aprofundada, os cientistas revelaram que um resíduo substitute do paratope que visa o resíduo P384 no resumo poderia significativamente melhorar a afinidade obrigatória do resumo do anticorpo.  

Infecção-impedindo a capacidade do anticorpo projetado

Baseado nas eficiências deneutralização, os cientistas seleccionaram CR3022.7 como o anticorpo projetado candidato para uma avaliação mais adicional. Para in vivo experiências, injectaram intraperitoneal seis hamster com concentrações diferentes do anticorpo projetado. Além, injectaram um subconjunto separado dos hamster com uma dose fixa de CR3022 parental. Todos os animais experimentais foram contaminados subseqüentemente com o SARS-CoV-2 através da rota intranasal.

Os hamster que recebem a dose a mais alta do anticorpo projetado não mostraram nenhuma perda de peso ou perda de peso de 3% uma cargo-infecção de sete dias. Ao contrário, a administração de CR3022 parental conduziu à perda de peso de 11% nos hamster.

Em relação à infecção SARS-CoV-2, uma carga viral de um pulmão significativamente mais baixo foi observada nos hamster que os anticorpos projetados recebidos compararam àqueles tratados com o CR3022 parental. Medindo as concentrações do anticorpo do soro na altura da injecção e no fim das experiências, os cientistas confirmaram que os efeitos observados não eram devido às propriedades farmacocinéticos diferentes dos dois anticorpos.

Significado do estudo

O estudo descreve a revelação de um anticorpo anti-SARS-CoV-2 de neutralização poderoso através da engenharia de um anticorpo anti-SARS-CoV monoclonal pre-existente. O anticorpo projetado é capaz de impedir a infecção SARS-CoV-2 nos hamster sem causar nenhuns eventos adversos.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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