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Anticuerpo preexistente anti-SARS-CoV del repurpose de los investigadores para desarrollar el anticuerpo de neutralización potente contra SARS-CoV-2

Las personas de científicos de los Estados Unidos han dirigido recientemente un anticuerpo de neutralización respiratorio agudo anti-severo preexistente del coronavirus del síndrome (SARS-CoV) para aumentar su afinidad obligatoria para el dominio receptor-obligatorio del pico (RBD) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. El anticuerpo dirigido demuestra alta potencia en la neutralización de SARS-CoV-2 y la prevención de la infección en animales.

Una versión de la prueba preliminar del estudio está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria

Fondo

Desde la aparición de SARS-CoV-2, el patógeno causativo de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus, los esfuerzos importantes se ha propuesto al remedio antivirus preexistente del repurpose así como descubre los anticuerpos monoclonales terapéuticos nuevos contra SARS-CoV-2.

En relación con el anticuerpo repurposing, los estudios han mostrado que los anticuerpos monoclonales aislados de los individuos infectados con fall respiratorio del coronavirus del síndrome de los SARS-CoV o de Oriente Medio (MERS-CoV) para neutralizar efectivo SARS-CoV-2. Tal nivel inferior de la cruz-neutralización podía ser debido a la afinidad obligatoria reducida de los anticuerpos preexistentes para los epitopos nuevos encontrados en SARS-CoV-2.

En el estudio actual, los científicos han explorado una aproximación “que reenfocaba” del híbrido, que combina el descubrimiento convencional y las estrategias repurposing, al anticuerpo de neutralización preexistente del técnico A para apuntar un virus relacionado pero resistente.

Diseño del estudio

Para repurposing, los científicos seleccionaron un anticuerpo de neutralización monoclonal anti-SARS-CoV. A saber CR3022, que fue aislado en 2006 de un donante convaleciente.

Los estudios anteriores que analizaban la estructura cristalina de CR3022 han mostrado que el anticuerpo ata a un epitopo en la periferia del punto de enlace de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), que se conserva altamente entre los SARS-CoV y SARS-CoV-2. Hay solamente 4 diferencias del aminoácido situadas en o alrededor del epitopo. De 4 mutaciones, la reversión de una (P384A) ha sido encontrada para reducir la afinidad obligatoria de CR3022 para SARS-CoV-2 por cien veces.

Dado estas observaciones, los científicos han dirigido CR3022 para aumentar su afinidad obligatoria para el epitopo correspondiente en SARS-CoV-2. Por otra parte, han probado cómo el anticuerpo dirigido puede neutralizar eficientemente SARS-CoV-2 y prevenir la infección.

Observaciones importantes

Usando una estrategia rápida de la maduración de la afinidad del anticuerpo, los científicos dirigieron las variantes CR3022 con la alta afinidad para la proteína del pico SARS-CoV-2. Introduciendo únicas mutaciones dentro de las regiones de complementariedad-determinación en el anticuerpo, crearon un panel de las variantes CR3320, que fueron visualizadas como fabuloso molecular en la superficie de la levadura y revisadas posteriormente para determinar las copias con afinidad obligatoria creciente del epitopo.

Afinidad obligatoria del epitopo

La investigación llevada a la selección de 25 dirigió los anticuerpos CR3022. En cuanto al CR3022 parental, todos los anticuerpos dirigidos mostraron las afinidades comparables para el RBD de los SARS-CoV. Interesante, todos los anticuerpos dirigidos mostraron la inducción de 100 a 1000 dobleces en afinidades obligatorias contra RBD monomérico de SARS-CoV-2.

Eficiencia de la neutralización del virus

Usando sistema virus-basado leucemia murine del pseudovirus, los científicos confirmaron eso comparada a CR3022 parental, todos los anticuerpos dirigidos lograron una eficacia perfeccionada de la neutralización contra los SARS-CoV. Además, observaron que mientras que CR3022 parental no pudo neutralizar SARS-CoV-2 incluso en una concentración muy alta, todos los anticuerpos dirigidos neutralizaron efectivo el virus auténtico y pseudotyped en las concentraciones micromolar inferiores. Específicamente seleccionando tres de 25 dirigió los anticuerpos, confirmaron que estos anticuerpos podrían neutralizar variantes del mutación-cojinete de RBD de SARS-CoV-2 (B.1.1.7 y B.1.351) con eficacia similar como el virus del wildtype.

Análisis estructural del anticuerpo dirigido - complejo de SARS-CoV-2 RBD

Los científicos conducto un análisis estructural cristalino de los complejos de CR3022 parental o de un CR3022 dirigido con SARS-CoV-2 RBD. El análisis reveló que los anticuerpos parentales y dirigidos atan al mismo epitopo en el SARS-CoV-2 RBD.

Comparado a CR3022, el atascamiento de anticuerpos dirigidos a SARS-CoV-2 RBD dio lugar al desplazamiento de dos regiones de RBD. Los residuos del aminoácido en estas regiones (Y369, F377, y P384) formaron una cavidad hidrofóbica que obró recíprocamente con los anticuerpos. Con análisis adicional, los científicos revelaron que un residuo substituto del paratope que apuntaba el residuo P384 en el epitopo podría perfeccionar importante la afinidad obligatoria del epitopo del anticuerpo.  

Infección-prevención de capacidad del anticuerpo dirigido

De acuerdo con las eficiencias de virus-neutralización, los científicos seleccionaron CR3022.7 como el anticuerpo dirigido candidato para la evaluación adicional. Para in vivo los experimentos, inyectaron intraperitoneal seis hámsteres con diversas concentraciones del anticuerpo dirigido. Además, inyectaron un subconjunto separado de hámsteres con una dosis fija de CR3022 parental. Todos los animales de experimento fueron infectados posteriormente con SARS-CoV-2 vía la ruta intranasal.

Los hámsteres que recibían la dosis más alta del anticuerpo dirigido no mostraron ninguna baja de peso o baja de peso del 3% poste-infección de siete días. En cambio, la administración de CR3022 parental dio lugar a baja de peso del 11% en hámsteres.

En relación con la infección SARS-CoV-2, una carga viral de un pulmón importante más inferior fue observada en hámsteres que los anticuerpos dirigidos recibidos compararon a ésos tratados con CR3022 parental. Midiendo las concentraciones del anticuerpo del suero a la hora de la inyección y en el final de experimentos, los científicos confirmaron que los efectos observados no eran debido a las diversas propiedades farmacocinéticas de los dos anticuerpos.

Significación del estudio

El estudio describe el revelado de un anticuerpo de neutralización potente anti-SARS-CoV-2 vía la ingeniería de un anticuerpo monoclonal preexistente anti-SARS-CoV. El anticuerpo dirigido es capaz de prevenir la infección SARS-CoV-2 en hámsteres sin causar ningunas acciones adversas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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