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La mutazione di E484K può la capacità confer immune dell'evasione sulla variante BRITANNICA di SARS-CoV-2

Proprio mentre la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) dà segni di rientrare nel controllo in alcune parti del mondo che segue il risultato di un ad alto livello di immunità della popolazione, altri paesi stanno sperimentando schiacciando le tariffe di nuove infezioni ed i numeri record delle morti.

Questo grado di infezione aumentato è stato determinato spesso dalle nuove varianti che si riferiscono a altrimenti come varianti di preoccupazione (VOCs). VOCs è spesso più ereditario o ha indicato la resistenza aumentata a neutralizzazione dagli anticorpi suscitata tramite l'infezione delle varianti più iniziali o dell'immunizzazione vaccino.

Una nuova pubblicazione preliminare del medRxiv* riferisce l'effetto immunomodulatory della mutazione di E484K recentemente acquistata dalla variante (U.K.) del Regno Unito. Inoltre conosciuto come la variante B.1.1.7 (VOC-202012/01), questa versione mutata del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, che è il virus responsabile di COVID-19, ha distribuito rapido in cento paesi. Infatti, la variante B.1.1.7 è considerata come lo sforzo dominante che circola in tutto molte di queste nazioni.

Nel febbraio 2021, i rapporti di nuova variante VOC-202102/02 sono stati pubblicati dalla salute pubblica Inghilterra. Mentre VOC-202102/02 esibisce le mutazioni di definizione B.1.1.7, egualmente ha acquistato la mutazione di E484K. Questa mutazione di E484K è stata identificata in un altro stirpe di immune-fuga di SARS-CoV-2 che si riferisce a spesso mentre la variante o lo sforzo sudafricana B.1.351.

La mutazione di E484K è nel dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della glicoproteina virale della punta (s), che media il collegamento del recettore cellulare del virus-host e l'entrata virale nella cellula ospite.

Scopo di studio

Lo studio corrente ha mirato ad esplorare se la presenza di questa mutazione supplementare conferisce le capacità immuni dell'evasione dalla variante del genitore B.1.1.7. I ricercatori hanno esaminato i geni che erano attivi sotto forma di molecole trascritte dell'acido ribonucleico (RNA) in 40 pazienti ospedalizzati. Di questi pazienti, 12 sono stati infettati con le più nuove varianti SARS-CoV-2, mentre i 28 pazienti rimanenti sono stati infettati con la variante del Regno Unito del genitore.

Oltre 3.000 geni sono stati trovati per essere significativamente più alto entro cinque giorni dell'inizio dei sintomi. Questi geni fa parte di varie vie di risposta immunitaria, compreso il trasduttore della chinasi (IL-JAK)/segnale di interleuchina-Janus e l'attivatore delle risposte di segnalazione come pure dell'interferone della trascrizione (IMMEDIATAMENTE). Sia la via di IL-JAK/STAT che le risposte dell'interferone sono interessate di immunità innata e della risposta antivirale primaria.

Risposte infiammatorie a B.1.1.7

Entro i primi cinque giorni dell'inizio di sintomo, i ricercatori dello studio corrente hanno trovato che le persone infettate con lo sforzo B.1.1.7 hanno esibito un più alto numero dei geni differenziale espressi (DEGs) rispetto a quelli infettati con la variante del Regno Unito del genitore.

I pazienti nel gruppo di VOC-202102/02-infected hanno mostrato l'attivazione relativamente più alta delle vie dell'interferone e di JAK/STAT. Quindi, la mutazione di E484K sembra cambiare il profilo della risposta immunitaria rispetto a quello che sorge dopo l'infezione dalla variante originale B.1.1.7.

Durante i primi cinque giorni dall'inizio di sintomo, circa 300 geni più altamente sono stati espressi in gruppo VOC-202102/02. A partire dai giorni 10-14, la loro espressione ha diminuito ripidamente, ma di meno nel gruppo VOC-202102/02.

In generale, la risposta di più continua nel gruppo VOC-202102/02. Ulteriormente, due terzi dei geni altamente espressi sono stati mediati dalle vie citochina-rispondenti di segnalazione di JAK/STAT e dalle vie dell'interferone.

Effetto della vaccinazione

Pazienti vaccinati che hanno avuti almeno una dose del vaccino del RNA messaggero (mRNA) prima che i sintomi di sviluppo COVID-19 egualmente siano inclusi nello studio. Fra queste persone, quelli infettate con la variante VOC-202102/02 dopo che la vaccinazione ha esibito 19 meno geni espressi rispetto ai pazienti infettati unvaccinated.

I geni che sono stati trovati per esibire hanno diminuito l'espressione in persone vaccinate hanno incluso quelli che sono compresi nell'interferone, nel JAK/STAT e nelle vie del α di fattore di necrosi tumorale (TNF-α).

Differenze con altri sforzi

L'espressione genica egualmente ha variato sostanzialmente fra quelle infettato con la variante BRITANNICA del genitore e quelle infettato con la variante VOC-202102/02 dopo la ricezione delle una o più dosi del vaccino.

Nei primi cinque giorni, le risposte dell'interferone erano più alte in quelle infettate con la variante BRITANNICA una volta confrontate alle varianti B.1.1.163 o B.1.258. Inoltre, queste risposte dell'interferone sono state trovate per avviare la maggior segnalazione di JAK/STAT ed hanno aumentato l'attivazione infiammatoria.

Pazienti che sono stati infettati o dal genitore variabile o il VOC-202102/02 ha mostrato il più alta espressione dei geni interferone-stimolati importanti (ISGs), riguardante le altre varianti.

Credito di immagine: Orfeo FX/Shutterstock.com

Che cosa sono le implicazioni?

La risposta ospite a SARS-CoV-2 è veloce emergere e tipicamente sorge entro cinque giorni dell'inizio di sintomo; tuttavia, la risposta immunitaria sembra cadere ripidamente di giorno 14. In quattro settimane, la risposta immunitaria all'infezione diminuisce più ulteriormente, comunque non ai livelli normali.

Questi risultati sono d'accordo con opera più in anticipo pubblicata dai ricercatori di questo studio, in cui l'infezione asintomatica o delicata SARS-CoV-2 non è riuscito a produrre alcuna differenza nell'espressione genica rispetto ai comandi sani dalla stessa regione. Cioè il periodo della raccolta dei campioni del transcriptome relativamente al periodo dell'infezione è un parametro importante per correttamente la valutazione dei questi campioni della gente infettata da B.1.1.7 o da B.1.1.7+E484K.

Le morti erano comparabili in qualsiasi gruppo, con tutte le morti che accadono negli anziani con una cronologia delle condizioni mediche croniche. Nessun preannunciatore specifico è stato trovato in termini di geni attivi fra i non superstiti ed i superstiti.

Anche una dose del vaccino piombo alle alterazioni nel transcriptome ma non ha diminuito la severità di malattia. Tuttavia, i geni trascritti hanno continuato ad evidenziare le differenze secondo se la razza BRITANNICA del genitore o la variante di E484K-positive era lo sforzo d'infezione, indipendente da cronologia della vaccinazione. Infatti, molte infezioni, alcuni seri e parecchie morti sono stati riferiti dopo una dose del vaccino.

In generale, i ricercatori hanno determinato che “la mutazione di E484K è sufficiente per alterare la risposta del transcriptome. “Questa mutazione di fuga può emergere rapido negli appena dieci giorni che seguono l'infezione, un fenomeno che è stato registrato in un paziente immunocompromised. Le differenze nei geni attivati non sono state riflesse ovviamente nelle differenze cliniche, forse perché tutti i pazienti già sono stati ospedalizzati.  

È importante capire perché le varianti differenti suscitano le differenze nella risposta immunitaria ospite, sia innata che adattabile. Ciò ha potuto contribuire a progettare i vaccini e gli anticorpi potenti con una più vasta larghezza di copertura dell'antigene della proteina di S per contribuire ad affrontare la diversità aumentante dell'infezione SARS-CoV-2.  

avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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