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A mutação de E484K pode capacidade confer imune da evasão na variação BRITÂNICA de SARS-CoV-2

Mesmo enquanto a pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) mostra sinais da vinda sob o controle em algumas partes do mundo que segue a realização de um nível elevado de imunidade da população, outros países estão experimentando esmagando taxas de infecções novas e números recorde de mortes.

Esta taxa de infecção aumentada foi conduzida frequentemente pelas variações novas que são referidas de outra maneira como variações do interesse (VOCs). VOCs é frequentemente mais transmissível ou mostrou a resistência aumentada à neutralização por anticorpos induzida pela infecção de umas variações mais adiantadas ou da imunização vacinal.

Uma pré-impressão nova do medRxiv* relata o efeito immunomodulatory da mutação de E484K adquirida recentemente pela variação (U.K.) de Reino Unido. Igualmente sabido como (VOC-202012/01) a variação B.1.1.7, esta versão transformada do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), que é o vírus responsável para COVID-19, espalhou ràpida sobre a cem países. De facto, a variação B.1.1.7 é considerada ser a tensão dominante que circula durante todo muitas destas nações.

Em fevereiro de 2021, os relatórios da variação VOC-202102/02 nova foram publicados pela saúde pública Inglaterra. Quando VOC-202102/02 exibir as mutações B.1.1.7 de definição, igualmente adquiriu a mutação de E484K. Esta mutação de E484K foi identificada em uma outra linhagem do imune-escape de SARS-CoV-2 que é referido frequentemente como o sul - variação ou a tensão B.1.351 africana.

A mutação de E484K está no domínio receptor-obrigatório (RBD) da glicoproteína viral do ponto (s), que negocia o acessório do receptor da pilha do vírus-anfitrião e a entrada viral na pilha de anfitrião.

Alvo do estudo

O estudo actual apontou explorar se a presença desta mutação adicional confere capacidades imunes da evasão da variação do pai B.1.1.7. Os pesquisadores examinaram os genes que eram activos sob a forma das moléculas transcritas do ácido ribonucléico (RNA) em 40 pacientes hospitalizados. Destes pacientes, 12 foram contaminados com as variações SARS-CoV-2 mais novas, visto que os 28 pacientes permanecendo foram contaminados com a variação do Reino Unido do pai.

Sobre 3.000 genes foram encontrados para ser significativamente mais alto no prazo de cinco dias do início dos sintomas. Estes genes eram parte de vários caminhos da resposta imune, incluindo o transdutor da quinase (IL-JAK)/sinal de interleukin-Janus e o activador de respostas da sinalização assim como da interferona da transcrição (STAT). O caminho de IL-JAK/STAT e as respostas da interferona são estados relacionado com a imunidade inata e a resposta antivirosa preliminar.

Respostas inflamatórios a B.1.1.7

Dentro dos primeiros cinco dias do início do sintoma, os pesquisadores do estudo actual encontraram que os indivíduos contaminados com a tensão B.1.1.7 exibiram um número mais alto de genes diferencial expressados (DEGs) em relação àqueles contaminados com a variação do Reino Unido do pai.

Os pacientes no grupo de VOC-202102/02-infected mostraram uma activação relativamente mais alta dos caminhos de JAK/STAT e de interferona. Assim, a mutação de E484K parece mudar o perfil da resposta imune em relação àquele que elevara depois da infecção pela variação B.1.1.7 original.

Sobre os primeiros cinco dias do início do sintoma, aproximadamente 300 genes foram expressados mais altamente no grupo VOC-202102/02. Dos dias 10-14, sua expressão diminuíram, mas menos íngreme no grupo VOC-202102/02.

Total, a resposta sustentada mais no grupo VOC-202102/02. Adicionalmente, dois terços dos genes altamente expressados foram negociados por caminhos cytokine-responsivos da sinalização de JAK/STAT e por caminhos da interferona.

Efeito da vacinação

Pacientes vacinados que tiveram pelo menos uma dose da vacina do RNA de mensageiro (mRNA) antes que os sintomas COVID-19 se tornando estivessem incluídos igualmente no estudo. Entre estes indivíduos, aqueles contaminados com a variação VOC-202102/02 depois que a vacinação exibiu 19 menos genes expressados em relação aos pacientes contaminados unvaccinated.

Os genes que foram encontrados para exibir reduziram a expressão em indivíduos vacinados incluíram aqueles que são envolvidas na interferona, no JAK/STAT, e nos caminhos do α do factor de necrose de tumor (TNF-α).

Diferenças com outras tensões

A expressão genética igualmente variou substancialmente entre aquelas contaminado com a variação BRITÂNICA do pai e aquelas contaminado com a variação VOC-202102/02 após ter recebido umas ou várias doses da vacina.

Dentro dos primeiros cinco dias, as respostas da interferona eram mais altas naquelas contaminadas com a variação BRITÂNICA quando comparadas às variações B.1.1.163 ou B.1.258. Além disso, estas respostas da interferona foram encontradas para provocar a maior sinalização de JAK/STAT e aumentaram a activação inflamatório.

Pacientes que foram contaminados ou pelo pai variante ou o VOC-202102/02 mostrou a expressão a mais alta de genes interferona-estimulados importantes (ISGs), relativo às outras variações.

Crédito de imagem: Orpheus FX/Shutterstock.com

Que são as implicações?

A resposta do anfitrião a SARS-CoV-2 é rápida emergir e elevara tipicamente no prazo de cinco dias do início do sintoma; contudo, a resposta imune parece deixar cair íngreme no dia 14. Dentro de quatro semanas, a resposta imune à infecção diminui mais, embora não aos níveis normais.

Estes resultados concordam com o trabalho mais adiantado publicado pelos pesquisadores deste estudo, onde a infecção SARS-CoV-2 assintomática ou suave não produziu nenhuma diferença na expressão genética em relação aos controles saudáveis da mesma região. Ou seja a época da coleção de amostras do transcriptome com relação à época da infecção é um parâmetro importante para correctamente avaliar estas amostras de povos contaminados por B.1.1.7 ou por B.1.1.7+E484K.

As mortes eram comparáveis em um ou outro grupo, com todas as mortes que ocorrem nas pessoas adultas com uma história de problemas médicos crônicos. Nenhum predictors específico foi encontrado em termos dos genes activos entre não-sobreviventes e sobreviventes.

Mesmo uma dose da vacina conduziu às alterações no transcriptome mas não reduziu a severidade da doença. Contudo, os genes transcritos continuaram a mostrar diferenças segundo se a tensão BRITÂNICA do pai ou a variação de E484K-positive eram a tensão de contaminação, independente da história da vacinação. De facto, muitas infecções, alguns sérios, e diversas mortes foram relatados após uma dose da vacina.

Totais, os pesquisadores determinaram que “a mutação de E484K é suficiente para alterar a resposta do transcriptome. “Esta mutação do escape pode emergir ràpida dentro de apenas dez dias que seguem a infecção, um fenômeno que seja gravado em um paciente immunocompromised. As diferenças nos genes ativados não foram reflectidas obviamente em diferenças clínicas, talvez porque todos os pacientes foram hospitalizados já.  

É importante compreender porque as variações diferentes induzem diferenças na resposta imune do anfitrião, inata e adaptável. Isto podia ajudar a projectar vacinas poderosos e anticorpos com uma largura mais larga da cobertura do antígeno da proteína de S ajudar a abordar a diversidade crescente da infecção SARS-CoV-2.  

observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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