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L'étude indique comment le VIH évite la maturation des cellules du cerveau myéline-effectuantes

Elle est longue su que les gens vivant avec le VIH remarquent une perte de question blanche en leurs cerveaux. Par opposition à la « matière grise, » qui se compose de corps cellulaires des neurones, la question blanche se compose d'une myéline appelée de matière grasse qui vêtx des neurones, la protection de offre et l'aide de eux transmettent des signes rapidement et efficacement. Une réduction de la question blanche est associée au moteur et au handicap cognitif.

Les premiers travaux à côté d'une équipe de l'Université de Pennsylvanie et de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont trouvé ce traitement antirétroviral (ART)--la suite de sauvetage des médicaments que beaucoup de gens avec le VIH emploient le journal--peut réduire la question blanche, mais il n'était pas clair comment le virus lui-même a contribué à cette perte.

Dans une étude neuve utilisant des cellules d'être humain et de rongeur, l'équipe a résolu un mécanisme détaillé, indiquant comment le VIH empêche les cellules du cerveau myéline-effectuantes les oligodendrocytes appelés de mûrir, de ce fait mettant une clé dans la production de question blanche. Quand les chercheurs ont appliqué un composé bloquant ce procédé, les cellules pouvaient de nouveau mûrir.

Le travail est publié dans le tourillon Glia.

Même lorsque les gens avec le VIH ont leur maladie controlée par bien par des antirétroviraux, ils ont toujours le virus présent dans leurs fuselages, ainsi cette étude est sortie de notre intérêt en comprenant comment l'infection à VIH elle-même affecte la question blanche. En comprenant ces mécanismes, nous pouvons prendre la prochaine mesure pour protéger des gens avec l'infection à VIH contre ces chocs. »

Kelly Jordanie-Sciutto, professeur, école de Penn de médicament dentaire et auteur du Co-Sénior de l'étude

« Quand les gens pensent au cerveau, ils pensent aux neurones, mais ils souvent ne pensent pas à la question blanche, aussi importante qu'elle est, » dit Judith Grinspan, un scientifique de recherches à la CÔTELETTE et à tout autre auteur du Co-sénior de l'étude. « Mais il est clair que la myélinisation joue des fonctions clé dans étapes variées de durée : dans l'enfance, dans l'adolescence, et susceptible pendant apprendre dans l'âge adulte aussi. Plus que nous découvrons au sujet de cette biologie, plus nous pouvons faire pour éviter la perte de question blanche et nuit qui pouvons entraîner. »

La Jordanie-Sciutto et Grinspan avaient collaboré pour plusieurs années pour élucider comment l'ART et le VIH affectent le cerveau, et particulièrement oligodendrocytes, un centre de la recherche de Grinspan. Leurs anciens travaux sur des antirétroviraux avaient prouvé que les médicaments utilisés généralement ont perturbé le fonctionnement des oligodendrocytes, réduisant la formation de myéline.

Dans l'étude actuelle, ils ont visé à isoler l'effet du VIH sur ce procédé. Abouti par Lindsay Roth, qui a récent gagné son doctorat dans le groupe d'études licencié biomédical chez Penn et a complété une camaraderie post-doctorale fonctionnant avec la Jordanie-Sciutto et Grinspan, l'enquête a commencé en regardant les macrophages humains, un des types principaux de cellules que le VIH infecte.

Les scientifiques avaient présumé que le choc d'HIV sur le cerveau a surgi indirectement par l'activité de ces cellules immunitaires puisque le virus n'infecte pas des neurones ou des oligodendrocytes. Pour apprendre plus au sujet de la façon dont ceci pourrait affecter la question blanche particulièrement, les chercheurs ont pris le liquide en lequel les macrophages infectés avec le VIH l'élevaient et se sont appliqué aux cellules de précurseur d'oligodendrocyte de rat, qui mûrissent dans des oligodendrocytes. Tandis que cette demande de règlement ne détruisait pas les cellules de précurseur, elle les a bloquées de la maturation dans des oligodendrocytes. La production de myéline était par la suite également réduite.

Les « cellules immunitaires qui sont infectées avec le virus sécrètent les substances nocives, qui visent normalement les organismes de envahissement, mais peuvent mettre en boîte également détruisent les cellules avoisinantes, telles que des neurones, ou les arrêtent de la différenciation, » Grinspan dit. « Ainsi la prochaine opération était de figurer à l'extérieur ce qui était sécrété pour entraîner cet effet sur les oligodendrocytes. »

Les chercheurs ont eu un indice à continuer : Le glutamate, une neurotransmetteur, est connu pour avoir des effets neurotoxic quand il atteint des hauts niveaux. « Si vous avez excessif glutamate, vous avez un grave problème, » dit Grinspan. Assez Sure, quand les chercheurs ont appliqué un composé qui émousse des niveaux de glutamate aux macrophages VIH-infectés avant que le transfert du support d'accroissement aux précurseurs d'oligodendrocyte, les cellules pouvaient mûrir dans des oligodendrocytes. Le résultat propose que le glutamate sécrété par les macrophages infectés ait été le coupable derrière les cellules de précurseur se coinçant «  » sous leur forme immature.

Il y avait un autre mécanisme, cependant, qui les chercheurs soupçonnés pourraient être impliqués : la réponse au stress intégrée. Cette réaction intègre des signes de quatre voies différentes de signalisation, ayant pour résultat les changements de l'expression du gène qui servent à protéger la cellule contre la tension ou à inciter la cellule à mourir, si la tension est primordialement. Des découvertes plus tôt de laboratoire de la Jordanie-Sciutto's avaient trouvé que la réponse au stress intégrée a été activée dans d'autres types de cellules du cerveau dans les patients qui ont fait lié le handicap cognitif à l'infection à VIH, ainsi l'équipe a recherché sa participation dans les oligodendrocytes aussi bien.

En effet, ils ont trouvé la preuve que la réponse au stress intégrée a été activée dans les cultures des cellules de précurseur d'oligodendrocyte.

Prenant cette information avec ce qu'ils avaient découvert au sujet du glutamate, « Lindsay pouvait attacher ces deux choses ensemble, » la Jordanie-Sciutto indique. Il a expliqué que le glutamate sécrété de macrophages VIH-infectés, qui a activé la réponse au stress intégrée en allumant une voie régie par un AVANTAGE appelé d'enzymes. « Si vous bloquiez le glutamate, vous avez évité l'activation de la réponse au stress intégrée, » la Jordanie-Sciutto indique.

Pour prendre ces découvertes davantage, et vérifier potentiellement à l'extérieur les objectifs neufs de médicament pour adresser des handicaps cognitifs de lié au VIH, les espoirs d'équipe d'employer un modèle bien-caractérisé de rat de l'infection à VIH.

Le « VIH est une maladie humaine, ainsi il est dur à modéliser, » dit Grinspan. « Nous voulons découvrir si ce modèle récapitule la maladie humaine plus exactement que d'autres que nous avons employés dans le passé. »

En suivant la question blanche dans ce modèle animal et en la comparant aux études de représentation faites sur des patients au VIH, ils espèrent atteindre une meilleure compréhension de quels facteurs forment la perte de question blanche. Ils sont particulièrement intéressés à regarder une cohorte des adolescents étant traités à la CÔTELETTE, car les adolescents sont un groupe dans qui les régimes d'infection à VIH s'élèvent.

Éventuel, les chercheurs veulent discerner les effets du virus des médicaments employés pour le traiter afin d'évaluer mieux les risques de chacun.

« Quand nous mettons des gens sur l'ART, particulièrement des chevreaux ou des adolescents, il est important de comprendre les implications de faire cela, » dit la Jordanie-Sciutto. Les « antirétroviraux peuvent éviter l'établissement d'un réservoir viral dans le système nerveux central, qui serait merveilleux, mais nous savons également que les médicaments peuvent entraîner le tort, en particulier à la question blanche.

« Et alors naturellement nous ne pouvons pas oublier 37 millions de personnes VIH-infectées qui vivent en dehors des Etats-Unis et peuvent ne pas avoir accès aux antiretrovrials comme les patients ici, » il dit. « Nous voulons savoir nous pouvons les aider aussi. »

Source:
Journal reference:

Roth, L.M., et al. (2021) HIV-induced neuroinflammation inhibits oligodendrocyte maturation via glutamate-dependent activation of the PERK arm of the integrated stress response. Glia. doi.org/10.1002/glia.24033.