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Lo studio rivela come il HIV impedisce la maturazione delle cellule cerebrali difabbricazione

È lungo conosciuto che la gente che vive con il HIV avverte una perdita di materia bianca nei loro cervelli. Rispetto “alla materia grigia,„ che è composta di corpi cellulari dei neuroni, la materia bianca si compone di una sostanza grassa chiamata mielina che ricopre i neuroni, la protezione d'offerta ed aiutarli trasmettono rapidamente ed efficientemente i segnali. Una riduzione della materia bianca è associata con il motore ed il danno conoscitivo.

Il lavoro più in anticipo da un gruppo dall'università della Pennsylvania e dall'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP) ha trovato quella terapia del antiretroviral (ART)--la serie di salvataggio delle droghe che molta gente con il HIV usa il quotidiano--può diminuire la materia bianca, ma non era chiaro come il virus stesso ha contribuito a questa perdita.

In un nuovo studio facendo uso sia delle celle del roditore che dell'essere umano, il gruppo ha risolto un meccanismo dettagliato, rivelante come il HIV impedisce alle cellule cerebrali difabbricazione chiamate oligodendrocytes di maturare, così mettendo una chiave nella produzione della materia bianca. Quando i ricercatori hanno applicato una didascalia composta questo trattamento, le celle potevano ancora una volta maturare.

L'opera è pubblicata nel giornale Glia.

Anche quando la gente con il HIV ha loro malattia controllata ben dai antiretrovirals, ancora hanno il virus presente nei loro organismi, in modo da questo studio ha uscito dal nostro interesse nella comprensione come l'infezione HIV stessa pregiudica la materia bianca. Capendo quei meccanismi, possiamo intraprendere il punto seguente per proteggere la gente con infezione HIV da questi impatti.„

Kelly Giordania-Sciutto, il professor, il banco di Penn di odontoiatria e l'autore Co-Senior dello studio

“Quando la gente pensa al cervello, pensano ai neuroni, ma non pensano spesso alla materia bianca, importante come è,„ dicono Judith Grinspan, un ricercatore al TAGLIO ed autore co-senior dello studio all'altro. “Ma è chiaro che il myelination sta svolgendo i ruoli chiave in varie fasi di vita: nell'infanzia, nell'adolescenza e probabile durante l'apprendimento nell'età adulta anche. Il più che scopriamo circa questa biologia, il più possiamo fare per impedire la perdita della materia bianca e nociamo a che possiamo causare.„

La Giordania-Sciutto e Grinspan stanno collaborando per parecchi anni per delucidare come l'ARTE ed il HIV pregiudicano il cervello e specificamente oligodendrocytes, un fuoco della ricerca di Grinspan. Il loro lavoro precedente sui antiretrovirals aveva indicato che le droghe comunemente usate hanno interrotto la funzione dei oligodendrocytes, diminuente la formazione della mielina.

Nello studio corrente, hanno mirato ad isolare l'effetto del HIV su questo trattamento. Piombo da Lindsay Roth, che recentemente utile il suo grado di laurea all'interno del gruppo di studi laureato biomedico a Penn ed ha completato un'amicizia postdottorale che lavora con la Giordania-Sciutto e Grinspan, la ricerca ha cominciato esaminando i macrofagi umani, uno dei tipi principali delle cellule che il HIV infetta.

Gli scienziati avevano supposto che l'impatto del HIV sul cervello sorgesse indirettamente con l'attività di queste celle immuni poiché il virus non infetta i neuroni o i oligodendrocytes. Per imparare più circa come questo potrebbe pregiudicare la materia bianca specificamente, i ricercatori hanno catturato il liquido in cui i macrofagi infettati con il HIV stavano coltivandolo ed applicato alle celle del precursore del oligodendrocyte del ratto, che maturano nei oligodendrocytes. Mentre questo trattamento non ha ucciso le celle del precursore, le ha bloccate dalla maturazione nei oligodendrocytes. La produzione della mielina successivamente egualmente è stata diminuita.

“Le celle immuni che sono infettate con il virus secernono le sostanze nocive, che mirano normalmente agli organismi d'invasione, ma possono inscatolare anche uccidono le celle vicine, quali i neuroni, o li fermano dalla differenziazione,„ Grinspan dice. “Così il punto seguente era di capire che cosa stava secernendo per causare questo effetto sui oligodendrocytes.„

I ricercatori hanno avuti una bugna da accendere: Il glutammato, un neurotrasmettitore, è conosciuto per avere effetti neurotossici quando raggiunge gli alti livelli. “Se avete troppo glutammato, siete nella grande difficoltà,„ dice Grinspan. Abbastanza sicure, quando i ricercatori hanno applicato un composto che smussa i livelli del glutammato ai macrofagi affetti da HIV prima che il trasferimento del media della crescita nei precursori del oligodendrocyte, le celle potevano maturare nei oligodendrocytes. Il risultato indica che il glutammato secernuto dai macrofagi infettati era il colpevole dietro le celle del precursore che ottengono “attaccate„ nel loro modulo acerbo.

C'era un altro meccanismo, tuttavia, che i ricercatori sospettati potrebbero essere implicati: la risposta integrata di sforzo. Questa risposta integra i segnali da quattro vie differenti di segnalazione, con conseguente cambiamenti nell'espressione genica che serviscono a proteggere la cella dallo sforzo o a spingere la cella a morire, se lo sforzo è in modo schiacciante. I risultati più iniziali dal laboratorio della Giordania-Sciutto's avevano trovato che la risposta integrata di sforzo è stata attivata in altri tipi di cellule cerebrali in pazienti che hanno fatti connesso il danno conoscitivo con infezione HIV, in modo dal gruppo ha cercato la sua partecipazione a oligodendrocytes pure.

Effettivamente, hanno trovato la prova che la risposta integrata di sforzo è stata attivata nelle culture delle celle del precursore del oligodendrocyte.

Catturando questi informazioni con cui avevano scoperto circa glutammato, “Lindsay poteva legare insieme queste due cose,„ la Giordania-Sciutto dice. Ha dimostrato che i macrofagi affetti da HIV hanno secernuto il glutammato, che ha attivato la risposta integrata di sforzo accendendo una via governata da un enzima chiamato BENEFICIO ACCESSORIO. “Se bloccaste il glutammato, avete impedito l'attivazione della risposta integrata di sforzo,„ la Giordania-Sciutto dice.

per catturare questi risultati più ulteriormente e potenzialmente verificare fuori i nuovi obiettivi della droga per indirizzare i danni conoscitivi HIV in relazione con, le speranze del gruppo di usare un modello ben-caratterizzato del ratto di infezione HIV.

“il HIV è una malattia umana, in modo da è dura da modellare,„ dice Grinspan. “Vogliamo scoprire se questo modello ricapitola più esattamente la malattia umana di altri che abbiamo utilizzato nell'esperienza.„

Tenendo la carreggiata la materia bianca in questo modello animale e paragonandola agli studi della rappresentazione fatti sui pazienti al HIV, sperano di ottenere ad una migliore comprensione di che fattori modellano la perdita della materia bianca. Sono particolarmente interessati nell'esame del gruppo degli adolescenti che sono trattati al TAGLIO, poichè gli anni dell'adolescenza sono un gruppo in cui le tariffe di infezione HIV stanno scalando.

Infine, i ricercatori vogliono discernere gli effetti del virus dalle droghe usate per trattarlo per valutare meglio i rischi di ciascuno.

“Quando mettiamo la gente su ARTE, particolarmente capretti o adolescenti, è importante capire le implicazioni di fare quello,„ dice la Giordania-Sciutto. “I Antiretrovirals possono impedire l'istituzione di un bacino idrico virale nel sistema nervoso centrale, che sarebbe meraviglioso, ma egualmente sappiamo che le droghe possono causare il danno, specialmente alla materia bianca.

“E poi naturalmente non possiamo dimenticare le 37 milione persone affette da HIV che vivono fuori degli Stati Uniti e non possono avere accesso ai antiretrovrials come i pazienti qui,„ lei diciamo. “Vogliamo sapere possiamo aiutarli anche.„

Source:
Journal reference:

Roth, L.M., et al. (2021) HIV-induced neuroinflammation inhibits oligodendrocyte maturation via glutamate-dependent activation of the PERK arm of the integrated stress response. Glia. doi.org/10.1002/glia.24033.