Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

O estudo revela como o VIH impede a maturação de neurónios defactura

É longo sabido que os povos que vivem com o VIH experimentam uma perda da matéria branca em seus cérebros. Ao contrário “da matéria cinzenta,” que é compor dos corpos de pilha dos neurônios, a matéria branca ?a de uma substância gorda chamada o myelin que reveste os neurônios, a protecção de oferecimento e a ajuda deles transmitem sinais rapidamente e eficientemente. Uma redução na matéria branca é associada com o motor e o prejuízo cognitivo.

Um trabalho mais adiantado por uma equipe da Universidade da Pensilvânia e do hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) encontrou essa terapia do antiretroviral (ART)--a série salva-vidas das drogas que muitos povos com VIH usam o diário--pode reduzir a matéria branca, mas não era claro como o vírus próprio contribuiu a esta perda.

Em um estudo novo usando pilhas do ser humano e do roedor, a equipe resolveu um mecanismo detalhado, revelando como o VIH impede que os neurónios defactura chamados oligodendrocytes se amadureçam, assim pondo uma chave na produção da matéria branca. Quando os pesquisadores aplicaram um composto que obstrui este processo, as pilhas podiam mais uma vez amadurecer-se.

O trabalho é publicado no jornal Glia.

Mesmo quando os povos com VIH têm sua doença bem-controlada por antiretrovirals, ainda têm o vírus actual em seus corpos, assim que este estudo saiu de nosso interesse em compreender como a infecção pelo HIV própria afecta a matéria branca. Compreendendo aqueles mecanismos, nós podemos tomar o passo seguinte para proteger povos com infecção pelo HIV destes impactos.”

Kelly Jordânia-Sciutto, professor, escola de Penn da medicina dental e o autor Co-Superior do estudo

“Quando os povos pensam sobre o cérebro, pensam dos neurônios, mas frequentemente não pensam sobre a matéria branca, tão importante como é,” dizem Judith Grinspan, um cientista da pesquisa na COSTELETA e autor co-superior do estudo no outro. “Mas é claro que o myelination está jogando os papéis chaves em várias fases da vida: na infância, na adolescência, e provável durante a aprendizagem na idade adulta demasiado. O mais que nós encontramos sobre esta biologia, o mais nós podemos fazer para impedir a perda da matéria branca e prejudicamos que podemos causar.”

Jordânia-Sciutto e Grinspan têm colaborado para diversos anos para explicar como a ARTE e o VIH afectam o cérebro, e especificamente oligodendrocytes, um foco da pesquisa de Grinspan. Seus trabalhos anteriores em antiretrovirals tinham mostrado que as drogas de uso geral interromperam a função dos oligodendrocytes, reduzindo a formação do myelin.

No estudo actual, apontaram isolar o efeito do VIH neste processo. Conduzido por Lindsay Roth, que recentemente ganhou seu doutoramento dentro do grupo de estudos graduado biomedicável em Penn e terminou uma bolsa de estudo pos-doctoral que trabalha com Jordânia-Sciutto e o Grinspan, a investigação começou olhando os macrófagos humanos, um dos tipos principais da pilha que o VIH contamina.

Os cientistas tinham supor que o impacto do VIH no cérebro elevarou indirectamente com a actividade destas pilhas imunes desde que o vírus não contamina os neurônios ou os oligodendrocytes. Para aprender mais sobre como este pôde afectar a matéria branca especificamente, os pesquisadores tomaram o líquido em que os macrófagos contaminados com VIH o cresciam e aplicaram às pilhas do precursor do oligodendrocyte do rato, que se amadurecem em oligodendrocytes. Quando este tratamento não matou as pilhas do precursor, obstruiu-as do amadurecimento em oligodendrocytes. A produção do Myelin foi reduzida subseqüentemente igualmente.

“As pilhas imunes que são contaminadas com o vírus segregam as substâncias prejudiciais, que visam normalmente organismos de invasão, mas podem enlatar igualmente matam pilhas próximas, tais como os neurônios, ou param-nos da diferenciação,” Grinspan diz. “Assim o passo seguinte era figurar para fora o que era segregado para causar este efeito nos oligodendrocytes.”

Os pesquisadores tiveram um indício a ir sobre: O glutamato, um neurotransmissor, está sabido para ter efeitos neurotoxic quando alcança níveis elevados. “Se você tem demasiado glutamato, você está no problema grande,” diz Grinspan. Certos bastante, quando os pesquisadores aplicaram um composto que blunts níveis do glutamato aos macrófagos VIH-contaminados antes que transferência do media do crescimento aos precursores do oligodendrocyte, as pilhas podiam amadurecer-se em oligodendrocytes. O resultado sugere que o glutamato segregado pelos macrófagos contaminados seja o culpado atrás das pilhas do precursor que obtêm “coladas” em seu formulário imaturo.

Havia um outro mecanismo, contudo, que os pesquisadores suspeitados pudessem ser involvidos: a resposta integrada do esforço. Esta resposta integra sinais de quatro caminhos diferentes da sinalização, tendo por resultado as mudanças na expressão genética que servem para proteger a pilha do esforço ou para alertar a pilha para morrer, se o esforço é opressivamente. Uns resultados mais adiantados do laboratório de Jordânia-Sciutto's tinham encontrado que a resposta integrada do esforço estêve activada em outros tipos de neurónios nos pacientes que tiveram o prejuízo cognitivo associado com a infecção pelo HIV, assim que a equipe procurou sua participação nos oligodendrocytes também.

Certamente, encontraram a evidência que a resposta integrada do esforço estêve activada nas culturas de pilhas do precursor do oligodendrocyte.

Tomando esta informação com o que tinham encontrado sobre o glutamato, “Lindsay podia amarrar junto estas duas coisas,” Jordânia-Sciutto diz. Demonstrou que os macrófagos VIH-contaminados segregaram o glutamato, que activou a resposta integrada do esforço girando sobre um caminho governado por uma enzima chamada VANTAGENS. “Se você obstruiu o glutamato, você impediu a activação da resposta integrada do esforço,” Jordânia-Sciutto diz.

Para tomar mais estes resultados, e testar potencial para fora alvos novos da droga para endereçar prejuízos cognitivos VIH-relacionados, as esperanças da equipe usar um modelo bem-caracterizado do rato da infecção pelo HIV.

O “VIH é uma doença humana, assim que é duro a modelar,” diz Grinspan. “Nós queremos encontrar se este modelo recapitula a doença humana mais exactamente do que outro que nós nos usamos no passado.”

Seguindo a matéria branca neste modelo animal e comparando a aos estudos da imagem lactente feitos em pacientes com o VIH, esperam obter em uma compreensão melhor de que factores dão forma à perda da matéria branca. Estão particularmente interessados em olhar uma coorte dos adolescentes que estão sendo tratados na COSTELETA, porque os adolescentes são um grupo em quem as taxas da infecção pelo HIV estão escalando.

Finalmente, os pesquisadores querem distinguir os efeitos do vírus das drogas usadas para tratá-lo a fim avaliar melhor os riscos de cada um.

“Quando nós pusermos povos sobre a ARTE, especialmente cabritos ou adolescentes, é importante compreender as implicações de fazer isso,” diz Jordânia-Sciutto. Os “Antiretrovirals podem impedir o estabelecimento de um reservatório viral no sistema nervoso central, que seria maravilhoso, mas nós igualmente sabemos que as drogas podem causar o dano, particularmente à matéria branca.

“E então naturalmente nós não podemos esquecer os 37 milhão indivíduos VIH-contaminados que vivem fora dos Estados Unidos e não podem ter o acesso aos antiretrovrials como os pacientes aqui,” ela dizemos. “Nós queremos saber nós podemos os ajudar demasiado.”

Source:
Journal reference:

Roth, L.M., et al. (2021) HIV-induced neuroinflammation inhibits oligodendrocyte maturation via glutamate-dependent activation of the PERK arm of the integrated stress response. Glia. doi.org/10.1002/glia.24033.