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El estudio revela cómo el VIH previene la maduración de neuronas de myelin-fabricación

Es largo sabido que la gente que vive con el VIH experimenta una baja de la materia blanca en sus cerebros. En comparación con la “materia gris,” que se compone de las carrocerías de célula de neuronas, la materia blanca se compone de una sustancia grasa llamada el myelin que recubre las neuronas, protección de ofrecimiento y ayudando transmiten señales de manera rápida y eficiente. Una reducción en la materia blanca se asocia al motor y a la debilitación cognoscitiva.

El trabajo anterior de personas de la Universidad de Pensilvania y del hospital de niños de Philadelphia (CHOP) encontró esa terapia del antiretroviral (ART)--la habitación salvavidas de las drogas que mucha gente con el VIH utiliza el diario--puede reducir la materia blanca, pero no estaba sin obstrucción cómo el virus sí mismo contribuyó a esta baja.

En un nuevo estudio usando las células del ser humano y del roedor, las personas han resuelto un mecanismo detallado, revelando cómo el VIH evita que las neuronas de myelin-fabricación llamadas los oligodendrocytes se maduren, así poniendo una llave de tuercas en la producción de la materia blanca. Cuando los investigadores aplicaron una composición que cegaba este proceso, las células podían de nuevo madurarse.

El trabajo se publica en el gorrón Glia.

Incluso cuando la gente con el VIH tiene su enfermedad bien-controlada por los antiretrovirals, ella todavía tiene el virus presente en sus carrocerías, así que este estudio salió de nuestro interés en la comprensión de cómo la infección VIH sí mismo afecta a la materia blanca. Entendiendo esos mecanismos, podemos tomar la medida siguiente para proteger a gente con la infección VIH contra estos impactos.”

Kelly Jordania-Sciutto, profesor, la escuela de Penn del remedio dental y el autor Co-Mayor del estudio

“Cuando la gente piensa en el cerebro, ella piensa en neuronas, pero ella no piensa a menudo en la materia blanca, tan importante como es,” dice a Judith Grinspan, científico de la investigación en la TAJADA y autor co-mayor del estudio el otro. “Solamente está sin obstrucción que el myelination está desempeñando los papeles dominantes en diversos escenarios de la vida: en infancia, en adolescencia, y probable durante el aprendizaje en edad adulta también. Cuanto más que descubrimos sobre esta biología, más podemos hacer para prevenir la baja de la materia blanca y dañamos que podemos causar.”

Jordania-Sciutto y Grinspan han estado colaborando por varios años para aclarar cómo el ARTE y el VIH afectan al cerebro, y específicamente los oligodendrocytes, un foco de la investigación de Grinspan. Su trabajo previo sobre los antiretrovirals había mostrado que las drogas de uso general rompieron la función de oligodendrocytes, reduciendo la formación del myelin.

En el estudio actual, apuntaron aislar el efecto del VIH sobre este proceso. Llevado por Lindsay Roth, que ganó su grado doctoral dentro del grupo de estudio graduado biomédico en Penn y terminó recientemente una beca postdoctoral que trabajaba con Jordania-Sciutto y Grinspan, la investigación comenzó observando los macrófagos humanos, uno de los tipos mayores de la célula que el VIH infecta.

Los científicos habían presumido que el impacto del VIH en el cerebro se presentó indirectamente con la actividad de estas células inmunes puesto que el virus no infecta las neuronas o los oligodendrocytes. Para aprender más sobre cómo esto pudo afectar a la materia blanca específicamente, los investigadores tomaron el líquido en el cual los macrófagos infectados con el VIH lo crecían y aplicaron a las células del precursor del oligodendrocyte de la rata, que se maduran en oligodendrocytes. Mientras que este tratamiento no mató a las células del precursor, las cegó de la maduración en oligodendrocytes. La producción del Myelin también fue reducida posteriormente.

Las “células inmunes que se infectan con el virus secretan las substancias nocivas, que apuntan normalmente organismos invasores, pero pueden poder también matan a las células próximas, tales como neuronas, o las paran del distinción,” Grinspan dice. “El paso siguiente era tan imaginar qué era secretada para causar este efecto sobre los oligodendrocytes.”

Los investigadores tenían una pista a continuar: El glutamato, un neurotransmisor, se sabe para tener efectos neurotoxic cuando alcanza niveles. “Si usted tiene demasiado glutamato, usted está en problema grande,” dice Grinspan. En efecto, cuando los investigadores aplicaron una composición que embota niveles del glutamato a los macrófagos VIH-infectados antes de que la transferencia del ambiente del incremento a los precursores del oligodendrocyte, las células podían madurarse en oligodendrocytes. El resultado sugiere que el glutamato secretado por los macrófagos infectados fuera el culpable detrás de las células del precursor que conseguían “adheridas” en su forma no madura.

Había otro mecanismo, sin embargo, que los investigadores sospechosos pudieron estar implicados: la reacción integrada de la tensión. Esta reacción integra señales a partir de cuatro diversos caminos de la transmisión de señales, dando por resultado los cambios en la expresión génica que sirven proteger la célula contra la tensión o incitar la célula para morir, si la tensión es de forma aplastante. Conclusión anteriores del laboratorio de Jordania-Sciutto's habían encontrado que la reacción integrada de la tensión fue activada en otros tipos de neuronas en los pacientes que hicieron la debilitación cognoscitiva asociar a la infección VIH, así que las personas buscaron su implicación en oligodendrocytes también.

De hecho, encontraron pruebas que la reacción integrada de la tensión fue activada en culturas de las células del precursor del oligodendrocyte.

Tomando esta información con lo que habían descubierto sobre el glutamato, “Lindsay podía atar estas dos cosas juntas,” Jordania-Sciutto dice. Ella demostró que los macrófagos VIH-infectados secretaron el glutamato, que activó la reacción integrada de la tensión girando un camino automático por una enzima llamada GRATIFICACIÓN. “Si usted cegó el glutamato, usted previno la activación de la reacción integrada de la tensión,” Jordania-Sciutto dice.

Para tomar estas conclusión más lejos, y potencialmente probar fuera nuevos objetivos de la droga para dirigir las debilitaciones cognoscitivas VIH-relacionadas, las esperanzas de las personas de utilizar un modelo bien-caracterizado de la rata de la infección VIH.

El “VIH es una enfermedad humana, así que es dura a modelar,” dice Grinspan. “Queremos descubrir si este modelo recapitula enfermedad humana más exacto que otros que hemos utilizado en el pasado.”

Rastreando la materia blanca en este modelo animal y comparándola a los estudios de la proyección de imagen hechos en pacientes con el VIH, esperan conseguir en una mejor comprensión de qué factores dan forma baja de la materia blanca. Están determinado interesados en observar una cohorte de los adolescentes que son tratados en la TAJADA, pues las adolescencias son un grupo en el cual los regímenes de la infección VIH están toma de altura.

Final, los investigadores quieren discernir los efectos del virus de las drogas usadas para tratarlo para evaluar mejor los riesgos de cada uno.

“Cuando ponemos a gente en ARTE, especialmente los cabritos o los adolescentes, es importante entender las implicaciones de hacer eso,” dice Jordania-Sciutto. Los “Antiretrovirals pueden prevenir los efectivoses de un depósito viral en el sistema nervioso central, que sería maravilloso, pero también sabemos que las drogas pueden causar daño, determinado a la materia blanca.

“Y entonces por supuesto no podemos olvidar a 37 millones de individuos VIH-infectados que viven fuera de los Estados Unidos y pueden no tener acceso a los antiretrovrials como los pacientes aquí,” ella decimos. “Queremos saber podemos ayudarles también.”

Source:
Journal reference:

Roth, L.M., et al. (2021) HIV-induced neuroinflammation inhibits oligodendrocyte maturation via glutamate-dependent activation of the PERK arm of the integrated stress response. Glia. doi.org/10.1002/glia.24033.