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La mutation unique pour manier la batte la protéine de pointe de virus permet l'entrée de cellules utilisant ACE2 humain

On le suppose largement que le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère a résulté d'un passage zoonotique de "bat" parce que les mutations se sont produites dans la protéine virale de pointe qui lui a permise d'agir l'un sur l'autre avec le récepteur ACE2 humain.

La protéine de pointe d'un virus étroitement lié de "bat" a nommé RaTG13, portant l'homologie de séquence de génome de 96% avec SARS-CoV-2, ressemblance structurelle saisissante d'ours avec cela de SARS-CoV-2, bien qu'elle n'agisse pas l'un sur l'autre efficacement avec la forme humaine du récepteur ACE2.

Dans un papier récent téléchargé au bioRxiv* de serveur de prétirage par Kirchhoff et autres (31 mai 2021st) on l'explique qu'une mutation unique à la protéine de la pointe RaTG13 a comme conséquence une affinité sensiblement plus grande vers le récepteur humain, indiquant que la présence d'a franchement - le groupement aminé chargé à cette position facilite mieux l'interaction avec le récepteur ACE2 humain, et l'aide de recenser d'autres virus avec le potentiel zoonotique.

Mutations de protéine de pointe

Les différences actuel identifiées en structure entre les protéines de pointe de SARS-CoV-2 et RaTG13 comprennent l'altération spécifique au domaine récepteur-grippant et à une mise en place de l'acide aminé quatre qui comporte un site de clivage de furin, un facteur critique dans la pathogénicité extrême de COVID-19. Cependant, on ne le connaît pas encore comment le virus de "bat" dont SARS-CoV-2 muté a pu avoir au commencement croisé la barrière interespèces, car quelques caractéristiques spécifiques doivent avoir apparu à l'avance pour permettre l'interaction avec le récepteur ACE2 humain. Le groupe a recensé l'acide aminé R403 de la protéine de pointe comme impliqué dans les interactions intramoléculaires qui stabilisent la forme active et contribuent de manière significative aux interactions avec ACE2. Les études comparatives des banques de données de génome ont indiqué que cet acide aminé est très hautement économisé, avec seulement 233 dossiers indiquant une mutation du conservateur R403K et 18 complémentaires une omission expliquante, hors d'un total de 1,7 millions de séquences SARS-CoV-2.

La modélisation de l
Modélisation de l'interaction du résidu 403 de pointe de coronavirus avec ACE2 humain. a, représentation schématique de la protéine de SARS-CoV-2 S (première Commission), domaines sont indiqués dans différentes couleurs. Domaine obligatoire de récepteur (RBD), vert clair. Motif obligatoire de récepteur (RBM), vert-foncé. Domaine de transmembrane (TM), orange. R403, rose. Des' sites du clivage S1/S2 et S2 sont indiqués. Ordonnancez le cadrage de SARS-CoV-2, de SARS-CoV-1, de Carter-CoV et RaTG13 de pointe RBD (Commission inférieure). La conservation de séquence est indiquée. les flèches pourprées indiquent les résidus importants pour le grippement ACE2. b, simulation réactive d'inducteur de force de la pointe SARS-CoV-2 dans le composé avec ACE2 humain (APB : 7KNB) (Commission gauche) et position de fonctionnement 403 d'orientation dans SARS-CoV-2 S (r) ou RaTG13 S (t) ou mutants respectifs d'échange à la position 403 (Commission droite). c, courbure d'énergie exemplaire de la simulation réactive de dynamique moléculaire pour la pointe de SARS-CoV-2 S et de SARS-CoV-2 S R403T (première Commission) et de RaTG13 et de RaTG13 T430R avec ACE2 humain (Commission inférieure)

SARS-CoV-2 et SARS-CoV-1, apparaissant également de "bat", portent le résidu chargé d'a franchement - à la position 403, alors que le virus RaTG13 de "bat" a un acide aminé neutre de thréonine à cette position. Les simulations d'arrimage indiquent que cette mutation produit une affinité bien plus grande vers le récepteur. Le groupe autre explique cet in vitro utilisant les vecteurs viraux modifiés exprimant la protéine neutre de pointe de l'acide aminé 403, qui a présenté les cellules Caco-2 40% moins efficacement que ceux portant a franchement - résidu chargé à cette position.

Le motif de tripeptide de RDG (acide Arginine-Glycine-Aspartique) est associé à l'adhérence de membrane cellulaire par l'intermédiaire de l'interaction avec des protéines d'intégrine de transmembrane. On lui a proposé que le résidu R403 de SARS-CoV-2 puisse produire un accepteur si que les aides dans l'entrée de cellules et contribue à l'infectiousness élevé du virus. Pour vérifier cette théorie, le groupe a appliqué des inhibiteurs d'intégrine à SARS-CoV-2 et à RaTG13 pendant l'infection, ne noter aucune différence important et conclure que l'affinité améliorée de SARS-CoV-2 vers ACE2 au-dessus de RaTG13 est vraisemblablement due à l'interaction améliorée expliquée avec le récepteur, par opposition à par l'interaction d'intégrine.

Des organoids intestinaux ont été également utilisés pour vérifier la capacité de chaque virus d'infecter le tissu tout en portant les résidus particuliers à la position 403. SARS-CoV-2 portant l'acide aminé R403 habituel a exécuté comme prévu, infectant les organoids par l'interaction avec ACE2, alors que le mutant de R403T montré atténuait des effets. Le virus RaTG13 portant l'acide aminé T403 ne pouvait pas infecter les organoids tandis que l'introduction de la mutation de T403R permettait une infection sensiblement plus grande des cellules humaines. On a observé des résultats similaires en un large éventail de cellules qui ont été conçues pour exprimer le récepteur ACE2 humain, avec la version SARS-CoV-2 de la protéine de pointe portant un résidu positif à la position 403 infectant mieux toutes les cellules.

Intéressant, quand le groupe a appliqué la protéine de pointe du wildtype SARS-CoV-2 (R403) ou la protéine mutée de la pointe RaTG13 (T403R) aux cellules overexpressing fortement le récepteur de "bat" ACE2, on a observé des niveaux faibles-à-modérés de l'infection. Cependant, la protéine de pointe du wildtype RaTG13 (T403) ne peut pas complet infecter ces cellules, proposant que RaTG13 utilise une route de l'infection alterne autre que le récepteur ACE2 dans "bat" tout en étant toujours capable de l'entrée par l'intermédiaire de cette route quand le récepteur overexpressed.

Un certain nombre d'autres acides aminés principaux sont impliqués dans l'interaction entre la protéine de la pointe SARS-CoV-2 et le récepteur ACE2, qui explique pourquoi l'entrée de cellules est simplement entravée plutôt qu'évitée faute de franchement - le résidu chargé à la position 403.

Le déclarer de groupe que la majorité d'autres coronaviruses de "bat" de RaTG13-related portent déjà une correspondance franchement - résidu chargé à cette position, proposant que n'importe quel virus SARS-CoV-2 de "bat" réellement a apparu déjà du trou susceptible cette mutation, qui a permis le passage zoonotique initial et l'acquisition d'autres mutations cette affinité améliorée vers le récepteur ACE2 humain.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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