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La mutazione singola per battere la proteina della punta del virus permette l'entrata delle cellule facendo uso di ACE2 umano

Ampiamente è presupposto che il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo sia derivato da una transizione zoonotica dai pipistrelli perché le mutazioni si sono presentate nella proteina virale della punta che ha permesso che interagisse con il ricevitore umano ACE2.

La proteina della punta di un virus strettamente connesso del pipistrello ha nominato RaTG13, sopportante la similarità di sequenza del genoma di 96% con SARS-CoV-2, rassomiglianza strutturale notevole dei ribassisti con quello di SARS-CoV-2, sebbene non interagisse efficientemente con il modulo umano del ricevitore ACE2.

In un documento recentemente caricato al bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare da Kirchhoff et al. (31 maggio 2021st) è dimostrato che una singola mutazione alla proteina della punta RaTG13 provoca l'affinità significativamente maggior verso il ricevitore umano, indicante che la presenza di a positivamente - il gruppo amminico fatto pagare a questa posizione facilita meglio l'interazione con il ricevitore umano ACE2 e contribuire identificare altri virus con potenziale zoonotico.

Mutazioni della proteina della punta

Le differenze di struttura corrente riconosciute fra le proteine della punta di SARS-CoV-2 e RaTG13 comprendono le alterazioni specifiche al dominio dell'ricevitore-associazione e ad un'inserzione che comprende un sito di fenditura di furin, un fattore critico dell'amminoacido quattro nella patogenicità estrema di COVID-19. Tuttavia, ancora non è conosciuto come il virus del pipistrello da cui SARS-CoV-2 mutato può inizialmente attraversare la barriera di specie, poichè alcune funzionalità specifiche devono emergere in anticipo per permettere l'interazione con il ricevitore umano ACE2. Il gruppo ha identificato l'amminoacido R403 della proteina della punta come coinvolgere nelle interazioni intramolecolari che stabilizzano l'intervento concreto e contribuiscono significativamente alle interazioni con ACE2. Gli studi comparativi delle banche di dati del genoma hanno rivelato che questo amminoacido molto altamente è conservato, con soltanto 233 registrazioni che indicano una mutazione del conservatore R403K e un'eliminazione di dimostrazione 18 supplementari, da complessivamente 1,7 milione sequenze SARS-CoV-2.

Modellistica dell
Modellistica dell'interazione del residuo 403 della punta di Coronavirus con ACE2 umano. la a, rappresentazione schematica della proteina di SARS-CoV-2 S (comitato superiore), domini è indicata nei colori differenti. Dominio obbligatorio del ricevitore (RBD), verde chiaro. Motivo obbligatorio del ricevitore (RBM), verde scuro. Dominio del Transmembrane (TM), arancio. R403, rosa. ' I siti di fenditura S1/S2 e S2 sono indicati. Ordini l'allineamento e RaTG13 della punta SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, Pan--CoV RBD (comitato inferiore). La conservazione di sequenza è indicata. le frecce porpora denotano i residui importanti per l'associazione ACE2. b, simulazione reattiva del campo di forza della punta SARS-CoV-2 nel complesso con ACE2 umano (PDB: 7KNB) (comitato sinistro) e posizione di funzionamento 403 del fuoco in SARS-CoV-2 S (r) o in RaTG13 S (t) o rispettivi mutanti di scambio alla posizione 403 (comitato giusto). c, curva di energia esemplare della simulazione reattiva di dinamica molecolare per la punta di SARS-CoV-2 S e di SARS-CoV-2 S R403T (comitato superiore) e di RaTG13 e di RaTG13 T430R con ACE2 umano (comitato inferiore)

Sia SARS-CoV-2 che SARS-CoV-1, anche emergenti dai pipistrelli, sopportano positivamente il residuo fatto pagare di a - alla posizione 403, mentre il virus RaTG13 del pipistrello ha un amminoacido neutro della teonina a questa posizione. Le simulazioni di aggancio indicano che questa mutazione produce l'affinità ben maggior verso il ricevitore. Il gruppo ulteriore dimostra questo in vitro facendo uso dei vettori virali modificati che esprimono la proteina neutrale della punta dell'amminoacido 403, che ha entrato meno efficientemente nelle celle Caco-2 40% che quelli che sopportano positivamente la a - residuo fatto pagare a questa posizione.

Il motivo del tripeptide di RDG (acido Arginina-Glicina-Aspartico) è associato con aderenza della membrana cellulare via interazione con le proteine di integrin del transmembrane. È stato suggerito che il residuo R403 di SARS-CoV-2 potesse produrre una tal sede del legame che gli aiuti nell'entrata delle cellule e contribuisce all'alto infectiousness del virus. Per verificare questa teoria, il gruppo ha applicato gli inibitori di integrin sia a SARS-CoV-2 che a RaTG13 durante l'infezione, non prendere atto di differenza significativa e la conclusione che l'affinità migliorata di SARS-CoV-2 verso ACE2 sopra RaTG13 è probabilmente dovuto l'interazione migliorata dimostrata con il ricevitore, rispetto da interazione di integrin.

I organoids intestinali egualmente sono stati utilizzati per verificare la capacità di ogni virus di infettare il tessuto mentre sopportavano i residui particolari alla posizione 403. SARS-CoV-2 che sopporta l'amminoacido usuale R403 ha eseguito come previsto, infettando i organoids con l'interazione con ACE2, mentre il mutante di R403T indicato ha attenuato gli effetti. Il virus RaTG13 che sopporta l'amminoacido T403 non poteva infettare i organoids mentre introdurre la mutazione di T403R ha permesso l'infezione significativamente maggior delle cellule umane. Risultati simili sono stati osservati in una vasta gamma di celle che sono state costruite per esprimere il ricevitore umano ACE2, con la versione SARS-CoV-2 della proteina della punta che sopporta un residuo positivo alla posizione 403 infettanti meglio tutte le celle.

Interessante, quando il gruppo ha applicato la proteina della punta del wildtype SARS-CoV-2 (R403) o la proteina mutata della punta RaTG13 (T403R) alle celle che overexpressing molto il ricevitore del pipistrello ACE2, i livelli bassi a moderati di infezione sono stati osservati. Tuttavia, la proteina della punta del wildtype RaTG13 (T403) non può completamente infettare queste celle, suggerenti che RaTG13 utilizzi un itinerario dell'infezione alternato all'infuori del ricevitore ACE2 in pipistrelli mentre ancora sia capace dell'entrata tramite questo itinerario quando il ricevitore overexpressed.

Una serie di altri amminoacidi chiave sono compresi nell'interazione fra la proteina della punta SARS-CoV-2 ed il ricevitore ACE2, che spiega perché l'entrata delle cellule soltanto è impedita piuttosto di quanto impedita positivamente in assenza del - il residuo fatto pagare alla posizione 403.

Lo stato del gruppo che la maggior parte di altri coronaviruses del pipistrello di RaTG13-related già sopporta una corrispondenza positivamente - residuo fatto pagare a questa posizione, suggerente che qualsiasi virus SARS-CoV-2 del pipistrello realmente ha emerso già dall'alesaggio probabile questa mutazione, che ha permesso la transizione zoonotica iniziale e l'acquisizione di altre mutazioni che hanno migliorato l'affinità verso il ricevitore umano ACE2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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