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A única mutação para golpear a proteína do ponto do vírus permite a entrada da pilha usando ACE2 humano

Supor extensamente que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) resultou de uma transição zoonotic dos bastões porque as mutações ocorreram na proteína viral do ponto que permitiu que interagisse com o receptor ACE2 humano.

A proteína do ponto de um vírus estreitamente relacionado do bastão nomeou RaTG13, carregando a similaridade da seqüência do genoma de 96% com SARS-CoV-2, semelhança estrutural impressionante dos ursos com o aquele de SARS-CoV-2, embora não interage eficientemente com o formulário humano do receptor ACE2.

Em um papel transferido ficheiros pela rede recentemente ao bioRxiv* do server da pré-impressão por Kirchhoff e outros (31 de maio de 2021st) demonstra-se que uma única mutação à proteína do ponto RaTG13 conduz à afinidade significativamente maior para o receptor humano, indicando que a presença da positivamente - o amino grupo cobrado nesta posição facilita melhor a interacção com o receptor ACE2 humano, e a ajuda identificar outros vírus com potencial zoonotic.

Mutações da proteína do ponto

As diferenças actualmente reconhecidas na estrutura entre as proteínas do ponto de SARS-CoV-2 e RaTG13 incluem alterações específicas ao domínio receptor-obrigatório e a uma inserção que compreenda um local da segmentação do furin, um factor crítico do ácido aminado quatro na parogenicidade extrema de COVID-19. Contudo, não se sabe ainda como o vírus do bastão de que SARS-CoV-2 transformado pode inicialmente ter cruzado a barreira de espécie, porque algumas características específicas devem ter emergido de antemão para permitir a interacção com o receptor ACE2 humano. O grupo identificou o ácido aminado R403 da proteína do ponto como envolvido nas interacções intramolecular que estabilizam o formulário activo e o contribuem significativamente às interacções com ACE2. Os estudos comparativos de bancos de dados do genoma revelaram que este ácido aminado está conservado muito altamente, com os somente 233 registros que indicam uma mutação conservadora de R403K e 18 adicionais um supressão de demonstração, fora de um total de 1,7 milhão seqüências SARS-CoV-2.

Modelagem da interacção do resíduo 403 do ponto de Coronavirus com ACE2 humano. a, representação esquemática da proteína de SARS-CoV-2 S (painel superior), domínios é indicado em cores diferentes. Domínio obrigatório do receptor, luz - verde. Motivo obrigatório do receptor, obscuridade - verde. Domínio da transmembrana (TM), alaranjado. R403, rosa.
Modelagem da interacção do resíduo 403 do ponto de Coronavirus com ACE2 humano. a, representação esquemática da proteína de SARS-CoV-2 S (painel superior), domínios é indicado em cores diferentes. Domínio obrigatório do receptor (RBD), luz - verde. Motivo obrigatório do receptor (RBM), obscuridade - verde. Domínio da transmembrana (TM), alaranjado. R403, rosa. ' Os locais da segmentação S1/S2 e S2 são indicados. Arranje em seqüência o alinhamento de SARS-CoV-2, de SARS-CoV-1, de Bandeja-CoV e RaTG13 de ponto RBD (painel inferior). A conservação da seqüência é indicada. as setas roxas denotam resíduos importantes para o emperramento ACE2. b, simulação reactiva do campo de força do ponto SARS-CoV-2 no complexo com ACE2 humano (PDB: 7KNB) (painel esquerdo) e posição de functionamento 403 do foco em SARS-CoV-2 S (R) ou RaTG13 S (T) ou mutantes respectivos da troca na posição 403 (painel direito). c, curva de energia exemplar da simulação reactiva da dinâmica molecular para o ponto de SARS-CoV-2 S e de SARS-CoV-2 S R403T (painel superior) e de RaTG13 e de RaTG13 T430R com ACE2 humano (painel inferior)

SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, igualmente emergindo dos bastões, carregam o resíduo cobrado da positivamente - na posição 403, quando o vírus RaTG13 do bastão tiver um ácido aminado neutro da treonina nesta posição. As simulações do embarcadouro indicam que esta mutação produz a afinidade distante maior para o receptor. O grupo mais adicional demonstra este in vitro que usa os vectores virais alterados que expressam a proteína neutra do ponto do ácido aminado 403, que incorporou as pilhas Caco-2 40% menos eficientemente do que aqueles que carregam a positivamente - resíduo cobrado nesta posição.

O motivo do tripeptide de RDG (ácido Arginina-Glicina-Aspartic) é associado com a adesão de membrana de pilha através da interacção com proteínas do integrin da transmembrana. Sugeriu-se que o resíduo R403 de SARS-CoV-2 pudesse produzir um local tão obrigatório que os auxílios na entrada da pilha e contribuíssem ao infectiousness alto do vírus. Para testar esta teoria, o grupo aplicou inibidores do integrin a SARS-CoV-2 e a RaTG13 durante a infecção, a anotação de nenhuma diferença significativa e a conclusão de que a afinidade aumentada de SARS-CoV-2 para ACE2 sobre RaTG13 é provavelmente devido à interacção aumentada demonstrada com o receptor, ao contrário pela interacção do integrin.

Os organoids intestinais foram utilizados igualmente para testar a capacidade de cada vírus para contaminar o tecido ao carregar resíduos particulares na posição 403. SARS-CoV-2 que carrega o ácido aminado R403 usual executou como esperado, contaminando os organoids com a interacção com o ACE2, quando o mutante de R403T mostrado atenuou efeitos. O vírus RaTG13 que carrega o ácido aminado T403 era incapaz de contaminar os organoids quando introduzir a mutação de T403R permitiu a infecção significativamente maior das pilhas humanas. Os resultados semelhantes foram observados em uma vasta gama de pilhas que foram projectadas para expressar o receptor ACE2 humano, com a versão SARS-CoV-2 da proteína do ponto que carrega um resíduo positivo na posição 403 que contamina melhor todas as pilhas.

, Quando o grupo aplicou a proteína do ponto do wildtype SARS-CoV-2 (R403) ou a proteína transformada do ponto RaTG13 (T403R) às pilhas que overexpressing pesadamente o receptor do bastão ACE2, aos níveis moderados de infecção foram observados interessante baixo. Contudo, a proteína do ponto do wildtype RaTG13 (T403) é completamente incapaz de contaminar estas pilhas, sugerindo que RaTG13 use uma rota de infecção alternativa a não ser o receptor ACE2 nos bastões ao ainda ser capaz da entrada através desta rota quando o receptor overexpressed.

Um número outros de ácidos aminados chaves são envolvidos na interacção entre a proteína do ponto SARS-CoV-2 e o receptor ACE2, que explica porque a entrada da pilha é impedida meramente um pouco do que impedida na ausência do positivamente - o resíduo cobrado na posição 403.

O estado do grupo que a maioria de outros coronaviruses do bastão de RaTG13-related já carrega uma correspondência positivamente - resíduo cobrado nesta posição, sugerindo que qualquer vírus SARS-CoV-2 do bastão emergiu realmente já do furo provável esta mutação, que permitiu a transição zoonotic inicial e a aquisição de outras mutações que aumentaram a afinidade para o receptor ACE2 humano.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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