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La única mutación para golpear la proteína del pico del virus permite el asiento de la célula usando ACE2 humano

Se asume extensamente que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática resultó de una transición zoonótica de palos porque las mutaciones ocurrieron en la proteína viral del pico que permitió que obrara recíprocamente con el receptor humano ACE2.

La proteína del pico de un virus estrechamente vinculado del palo nombró RaTG13, soportando semejanza de la serie del genoma del 96% con SARS-CoV-2, semejanza estructural llamativa de los osos con el de SARS-CoV-2, aunque no obra recíprocamente eficientemente con la forma humana del receptor ACE2.

En un papel cargado por teletratamiento recientemente al bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar por Kirchhoff y otros (31 de mayo de 2021st) se demuestra que una única mutación a la proteína del pico RaTG13 da lugar a afinidad importante mayor hacia el receptor humano, indicando que la presencia de a positivo - el grupo amino cargado en esta posición facilita mejor la acción recíproca con el receptor humano ACE2, y la ayuda de determinar otros virus con potencial zoonótico.

Mutaciones de la proteína del pico

Las diferencias actualmente reconocidas en estructura entre las proteínas del pico de SARS-CoV-2 y RaTG13 incluyen cambios específicos al dominio receptor-obligatorio y a una inserción que comprenda un sitio de la hendidura del furin, un factor crítico del aminoácido cuatro en la patogenicidad extrema de COVID-19. Sin embargo, todavía no se sabe cómo el virus del palo del cual SARS-CoV-2 transformado pudo haber cruzado inicialmente la barrera de especie, pues algunas características específicas deben haber emergido de antemano para permitir la acción recíproca con el receptor humano ACE2. El grupo determinó el aminoácido R403 de la proteína del pico según lo implicado en las acciones recíprocas intramoleculares que estabilizan la forma activa y contribuyen importante a las acciones recíprocas con ACE2. Los estudios comparativos de los bancos de datos del genoma revelaron que este aminoácido está conservado muy altamente, con solamente 233 archivos indicando una mutación conservadora de R403K y una supresión de demostración 18 adicionales, fuera de un total de 1,7 millones de series SARS-CoV-2.

Modelado de la acción recíproca del residuo 403 del pico de Coronavirus con ACE2 humano. a, representación esquemática de la proteína de SARS-CoV-2 S (panel superior), dominios se indica en diversos colores. Dominio obligatorio del receptor, verde claro. Adorno obligatorio del receptor, verde oscuro. Dominio de la transmembrana (TM), anaranjado. R403, festonear. Se indican los
Modelado de la acción recíproca del residuo 403 del pico de Coronavirus con ACE2 humano. a, representación esquemática de la proteína de SARS-CoV-2 S (panel superior), dominios se indica en diversos colores. Dominio obligatorio del receptor (RBD), verde claro. Adorno obligatorio del receptor (RBM), verde oscuro. Dominio de la transmembrana (TM), anaranjado. R403, festonear. Se indican los' sitios de la hendidura S1/S2 y S2. Ordene la alineación de SARS-CoV-2, de SARS-CoV-1, de la Cubeta-CoV y RaTG13 del pico RBD (panel inferior). Se indica la protección de la serie. las flechas púrpuras denotan los residuos importantes para el atascamiento ACE2. b, simulación reactiva del campo de fuerza del pico SARS-CoV-2 en complejo con ACE2 humano (PDB: 7KNB) (panel izquierdo) y posición de trabajo 403 del foco en SARS-CoV-2 S (r) o RaTG13 S (t) o mutantes respectivos de la cantina en la posición 403 (panel derecho). c, curva de energía ejemplar de la simulación reactiva de la dinámica molecular para el pico de SARS-CoV-2 S y de SARS-CoV-2 S R403T (panel superior) y de RaTG13 y de RaTG13 T430R con ACE2 humano (panel inferior)

SARS-CoV-2 y SARS-CoV-1, también emergiendo de palos, soportan residuo cargado de a positivo - en la posición 403, mientras que el virus RaTG13 del palo tiene un aminoácido neutral de la treonina en esta posición. Las simulaciones del muelle indican que esta mutación produce afinidad lejos mayor hacia el receptor. El grupo más futuro demuestra este in vitro usando los vectores virales modificados que expresan la proteína neutral del pico del aminoácido 403, que incorporó las células Caco-2 el 40% menos eficientemente que ésos que soportaban a positivo - residuo cargado en esta posición.

El adorno del tripéptido de RDG (ácido Arginina-Glicocola-Aspártico) se asocia a la adherencia de membrana celular vía la acción recíproca con las proteínas del integrin de la transmembrana. Se ha sugerido que el residuo R403 de SARS-CoV-2 puede producir tal punto de enlace que los socorros en asiento de la célula y contribuyan al alto infectiousness del virus. Para probar esta teoría, el grupo aplicó los inhibidores del integrin a SARS-CoV-2 y a RaTG13 durante la infección, la observación de ninguna diferencia importante y concluir que la afinidad aumentada de SARS-CoV-2 hacia ACE2 sobre RaTG13 es probablemente debido a la acción recíproca aumentada demostrada con el receptor, en comparación con por la acción recíproca del integrin.

Los organoids intestinales también fueron utilizados para probar la capacidad de cada virus de infectar el tejido mientras que soportaban residuos determinados en la posición 403. SARS-CoV-2 que soportaba el aminoácido usual R403 se realizó como se esperaba, infectando los organoids con la acción recíproca con ACE2, mientras que el mutante de R403T mostrado atenuó efectos. El virus RaTG13 que soportaba el aminoácido T403 no podía infectar los organoids mientras que la introducción de la mutación de T403R permitió la infección importante mayor de las células humanas. Los resultados similares fueron observados en una amplia gama de células que fueron dirigidas para expresar el receptor humano ACE2, con la versión SARS-CoV-2 de la proteína del pico que soportaba un residuo positivo en la posición 403 que infectaba mejor todas las células.

Interesante, cuando el grupo aplicó la proteína del pico del wildtype SARS-CoV-2 (R403) o la proteína transformada del pico RaTG13 (T403R) a las células overexpressing pesado el receptor del palo ACE2, los niveles bajos a moderados de infección fueron observados. Sin embargo, la proteína del pico del wildtype RaTG13 (T403) no puede totalmente infectar estas células, sugiriendo que RaTG13 utiliza una ruta de la infección alternativa con excepción del receptor ACE2 en palos mientras que todavía siendo capaz de asiento vía esta ruta cuando el receptor overexpressed.

Varios otros aminoácidos dominantes están implicados en la acción recíproca entre la proteína del pico SARS-CoV-2 y el receptor ACE2, que explica porqué el asiento de la célula se impide simplemente bastante que prevenido en ausencia de positivo - residuo cargado en la posición 403.

El estado del grupo que la mayoría de otros coronaviruses del palo de RaTG13-related soporta ya una correspondencia positivo - residuo cargado en esta posición, sugiriendo que cualquier virus SARS-CoV-2 del palo emergió real ya de calibre probable esta mutación, que permitió la transición zoonótica inicial y la adquisición de otras mutaciones que aumentaron afinidad hacia el receptor humano ACE2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Michael Greenwood

Written by

Michael Greenwood

Michael graduated from Manchester Metropolitan University with a B.Sc. in Chemistry in 2014, where he majored in organic, inorganic, physical and analytical chemistry. He is currently completing a Ph.D. on the design and production of gold nanoparticles able to act as multimodal anticancer agents, being both drug delivery platforms and radiation dose enhancers.

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