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La recherche ouvre les avenues thérapeutiques alternatives pour la demande de règlement de la douleur chronique

La construction sur leurs découvertes précédentes, scientifiques du groupe d'immunopharmacologie et d'Interactomics au service de l'infection et à l'immunité de l'institut du luxembourgeois de la santé (LIH), en collaboration avec le centre pour la découverte de médicaments à l'International du RTI (le RTI), un institut de recherches sans but lucratif, ont expliqué que le conolidine, un calmant naturel dérivé de la fleur de soleil et traditionnellement utilisé en médicament chinois, agit l'un sur l'autre avec le récepteur neuf recensé ACKR3/CXCR7 d'opioid qui règle des peptides d'opioid naturellement produits dans le cerveau.

La recherche ouvre les avenues thérapeutiques alternatives pour la demande de règlement de la douleur chronique
Crédit d'image : Institut du luxembourgeois de la santé

Les chercheurs ont également développé un analogue synthétique du conolidine, RTI-5152-12, qui manifeste une activité encore plus grande sur le récepteur. Ces découvertes, qui étaient publiées le 3 juin dans la transduction du signal prestigieuse de tourillon international et le traitement visé (groupe publiant de nature), davantage d'avance la compréhension du règlement de douleur et ouvrent les avenues thérapeutiques alternatives pour la demande de règlement de la douleur chronique.

Les peptides d'Opioid sont de petites protéines qui soulagement de la douleur et émotions médiats, y compris l'euphorie, l'inquiétude, la tension et la dépression, par l'interaction avec quatre récepteurs classiques (« commutations moléculaires ») dans le cerveau. M. Andy Chevigné, chef de l'immunopharmacologie et de l'Interactomics, et son équipe avait précédemment recensé le récepteur ACKR3 de chémokine comme cinquième récepteur atypique nouveau d'opioid, avec l'affinité élevée pour différents opioids naturels (transmissions de nature, Meyrath et autres 2020). ACKR3 fonctionne comme « Scavenger » que « enferme » les opioids sécrétés et les empêche de gripper aux récepteurs classiques, amortissant leur activité analgésique et agissant de ce fait en tant que régulateur du système d'opioid.

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont recensé ACKR3 comme objectif le plus sensible pour le conolidine, un alcaloïde avec les propriétés analgésiques, en examinant plus de 240 récepteurs pour que leur capacité soit activée ou empêchée par cette molécule.

Nous avons confirmé que des grippages de conolidine au récepteur neuf recensé ACKR3 d'opioid, tout en ne montrant aucune affinité pour les quatre autres récepteurs classiques d'opioid. Ce faisant, le conolidine bloque ACKR3 et l'empêche d'enfermer les opioids naturellement sécrétés, qui augmente consécutivement leur disponibilité pour agir l'un sur l'autre avec les récepteurs classiques. Nous croyons que ce mécanisme moléculaire est à la base des bienfaits de ce médicament traditionnellement utilisé sur le soulagement de la douleur. »

M. Martyna Szpakowska, premier auteur du groupe de publication et de scientifique, d'immunopharmacologie de LIH et d'Interactomics

En parallèle à caractériser l'interaction entre le conolidine et l'ACKR3, les deux équipes sont allées une opération plus loin. Les scientifiques ont développé une variante modifiée de conolidine -- quel ils appelés « RTI-5152-12 » -- ce qui grippe exclusivement à ACKR3 avec une affinité encore plus élevée. Comme LIH383, un composé breveté précédemment développé par M. Andy Chevigné et son équipe, RTI-5152-12 est postulé pour augmenter les niveaux des peptides d'opioid qui grippent à l'opioid classique des récepteurs dans le cerveau, ayant pour résultat l'activité analgésique intensifiée. Les équipes de recherche de LIH-RTI ont déterminé une convention de collaboration et ont déposé une demande commune de brevet en décembre 2020.

« La découverte d'ACKR3 comme objectif de conolidine autre met l'accent sur le rôle de ce récepteur neuf découvert en modulant le système d'opioid et, par conséquent, en réglant notre perception de douleur », a dit M. Chevigné, auteur correspondant de la publication et du chef du groupe d'immunopharmacologie et d'Interactomics de LIH.

« Nos découvertes pourraient également signifier ce conolidine, et potentiellement également ses analogues synthétiques, pourraient transporter l'espoir neuf pour la demande de règlement de la douleur chronique et de la dépression, en particulier compte tenu du fait que le conolidine était rapporté pour déclencher moins des effets secondaires nuisibles -- à savoir dépendance, tolérance et difficultés respiratoires -- lié à l'opioid utilisé généralement dope comme la morphine et le fentanyle ».

« Notre travail pourrait pour cette raison régler la base pour le développement d'une classe de médicaments neuve avec le mécanisme alternatif de l'action, contribuant de ce fait à aborder la crise de santé publique liée à l'usage croissant de et la dépendance à l'opioid dope », indique M. Ojas Namjoshi, auteur Co-correspondant de la publication et du scientifique de fil sur l'étude au RTI.

« De nouveau, nous avons établi sur les découvertes de notre excellente recherche fondamentale et traduit leur en applications avec le potentiel d'améliorer réel des résultats cliniques pour des patients », a dit prof. Markus Ollert, directeur du service de LIH de l'infection et de l'immunité. « Nous sommes reconnaissants aux fonds de recherche nationaux du luxembourgeois, au ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche et à la Commission européenne pour le support généreux ».

Source:
Journal reference:

Szpakowska, M., et al. (2021) The natural analgesic conolidine targets the newly identified opioid scavenger ACKR3/CXCR7. Signal Transduction and Targeted Therapy. doi.org/10.1038/s41392-021-00548-w.