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A pesquisa abre avenidas terapêuticas alternativas para o tratamento da dor crônica

A construção em seus resultados precedentes, cientistas do grupo da imunofarmacologia e do Interactomics no departamento da infecção e na imunidade do instituto de Luxemburgo da saúde (LIH), em colaboração com o centro para a descoberta da droga no International da RTI (RTI), um instituto de investigação não lucrativo, demonstrou que o conolidine, um analgésico natural derivado da flor de girândola e usado tradicional na medicina chinesa, interage com o receptor recentemente identificado ACKR3/CXCR7 do opiáceo que regula os peptides do opiáceo produzidos naturalmente no cérebro.

A pesquisa abre avenidas terapêuticas alternativas para o tratamento da dor crônica
Crédito de imagem: Instituto de Luxemburgo da saúde

Os pesquisadores igualmente desenvolveram um analog sintético do conolidine, RTI-5152-12, que indica uma actividade mesmo maior no receptor. Estes resultados, que foram publicados o 3 de junho na transdução prestigiosa do sinal do jornal internacional e visaram a terapia (grupo editorial da natureza), promovem avançado a compreensão do regulamento da dor e abrem avenidas terapêuticas alternativas para o tratamento da dor crônica.

Os peptides do opiáceo são as proteínas pequenas que alívio das dores intermediário e as emoções, incluindo a euforia, a ansiedade, o esforço e a depressão, interagindo com os quatro receptors clássicos (“interruptores moleculars”) no cérebro. O Dr. Andy Chevigné, cabeça da imunofarmacologia e do Interactomics, e sua equipe tinha identificado previamente o receptor ACKR3 do chemokine como um quinto receptor atípico novo do opiáceo, com afinidade alta para vários opiáceo naturais (comunicações da natureza, Meyrath e outros 2020). ACKR3 funciona como um “SCAVENGER” que “prenda” os opiáceo segregados e impeça que liguem aos receptors clássicos, desse modo umedecendo sua actividade analgésica e actuando como um regulador do sistema do opiáceo.

No estudo actual, os pesquisadores identificaram ACKR3 como o alvo o mais responsivo para o conolidine, um alcalóide com propriedades analgésicas, selecionando sobre 240 receptors para que sua capacidade seja activada ou inibida por esta molécula.

Nós confirmamos que ligamentos do conolidine ao receptor recentemente identificado ACKR3 do opiáceo, ao não mostrar nenhuma afinidade para outros quatro receptors clássicos do opiáceo. Ao fazê-lo, o conolidine obstrui ACKR3 e impede que prenda os opiáceo naturalmente segregados, que aumenta por sua vez sua disponibilidade interagindo com os receptors clássicos. Nós acreditamos que este mecanismo molecular está na base dos efeitos benéficos desta medicina tradicional usada no alívio das dores.”

Dr. Martyna Szpakowska, primeiro autor do grupo da publicação e do cientista, da imunofarmacologia de LIH e do Interactomics

Paralelamente a caracterizar a interacção entre o conolidine e o ACKR3, as duas equipes foram uma etapa mais. Os cientistas desenvolveram uma variação alterada do conolidine -- qual chamaram “RTI-5152-12” -- qual liga exclusivamente a ACKR3 com uma afinidade mesmo mais alta. Como LIH383, um composto patenteado desenvolvido previamente pelo Dr. Andy Chevigné e sua equipe, RTI-5152-12 são postulados para aumentar os níveis de peptides do opiáceo que ligam ao opiáceo clássico os receptors no cérebro, tendo por resultado a actividade painkilling aumentada. As equipas de investigação de LIH-RTI estabeleceram um acordo da colaboração e arquivaram uma solicitude de patente comum em dezembro de 2020.

“A descoberta de ACKR3 como um alvo do conolidine mais adicional sublinha o papel deste receptor recentemente descoberto em modular o sistema do opiáceo e, conseqüentemente, em regular nossa percepção da dor”, disse o Dr. Chevigné, autor correspondente da publicação e do líder do grupo da imunofarmacologia e do Interactomics de LIH.

“Nossos resultados poderiam igualmente significar esse conolidine, e potencial igualmente seus analogues sintéticos, poderiam levar a esperança nova para o tratamento da dor e da depressão crônicas, dado particularmente o facto de que o conolidine estêve relatado para provocar menos dos efeitos secundários prejudiciais -- a saber apego, tolerância e problemas respiratórios -- associado com o opiáceo de uso geral droga-se como a morfina e o fentanyl”.

“Nosso trabalho poderia conseqüentemente ajustar a base para a revelação de uma classe nova de drogas com o mecanismo alternativo da acção, contribuindo desse modo a abordar a crise de saúde pública ligada ao emprego errado crescente de e o apego ao opiáceo droga-se”, diz-se o Dr. Ojas Namjoshi, autor co-correspondente da publicação e do cientista do chumbo no estudo na RTI.

“Mais uma vez, nós construímos nos resultados de nossa pesquisa fundamental excelente e traduzido lhes em aplicações com o potencial real de melhorar resultados clínicos para pacientes”, disse o prof. Markus Ollert, director do departamento de LIH da infecção e da imunidade. “Nós somos gratos ao fundo de pesquisa nacional de Luxemburgo, ao ministério de ensino superior e de pesquisa e à Comissão Européia para o apoio generoso”.

Source:
Journal reference:

Szpakowska, M., et al. (2021) The natural analgesic conolidine targets the newly identified opioid scavenger ACKR3/CXCR7. Signal Transduction and Targeted Therapy. doi.org/10.1038/s41392-021-00548-w.