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L'activation de mastocyte peut être à la base de l'inflammation dans COVID-19 sévère

Le taux de mortalité significatif lié à la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19) a été lié au dysfonctionnement (ARDS) de syndrome de détresse respiratoire aigu et de multi-organe. Les mécanismes étant à la base du phénomène demeurent peu clairs.

Un rapport de recherche neuf de prétirage posté au serveur de medRxiv* indique des mastocytes en tant que coupables importants en étiologie de COVID-19 sévère et critique. Ceci a pu proposer des interventions thérapeutiques et préventives adaptées pour réduire la morbidité et la mortalité de cette maladie virale.

Étude : Des signatures de l

Mouvement propre

Les mastocytes sont les polynucléaires, globules blancs avec des granules contenant un certain nombre de produits chimiques efficaces tels que l'histamine, sérotonine, et protéine-assimilant des enzymes telles que le chymase et le tryptase. Ils contiennent également des cytokines et des médiateurs de lipide, courants à tous les polynucléaires.

Ces cellules ont une longue durée de vie et sont présentes dans le tissu conjonctif et des muqueuses. Dans la vie adulte, elles sont trouvées en forme mature seulement dans les tissus, alors que dans le sang, seulement leurs précurseurs immatures sont trouvés, formant moins de 0,005% des globules sanguins totaux. les mastocytes de Tissu-résidant expriment les récepteurs multiples de reconnaissance d'agent pathogène sur la surface et dans le cytoplasme.

La dégranulation de mastocyte produit l'inflammation, recrutant d'autres cellules immunitaires telles que des monocytes et neutrophiles, et lymphocytes de T.

Ces cellules affectent également le tonus vasculaire et la perméabilité par les teneurs vasoactives de leurs granules. En faisant ainsi, elles peuvent induire l'hypoxie de tissu par l'intermédiaire des shunts, dérivant le lit capillaire. Ceci peut avoir comme conséquence les dégâts au tissu et à la structure vasculaire.

Les mastocytes ont de divers phénotypes selon le tissu du domicile. Ceux dans le poumon des personnes avec le récepteur exprès de l'immunoglobuline E (IgE) d'atopie, FcεR1 à des niveaux plus élevés relativement à la peau, et sont impliqués dans l'inflammation sévère du poumon qui se produit dans l'asthme.

Les mastocytes rassemblent des réactions immunitaires contre des virus et d'autres agents pathogènes, mais ils peuvent être nuisibles à l'hôte aussi bien, comme montré par les observations ci-dessus. Dans la grippe, par exemple, la stabilisation de mastocyte a abouti à améliorer le contrôle des lésions de poumon.

Quand l'activation de mastocyte demeure à un haut niveau systémiquement, le vasculaire et les systèmes de la coagulation sont affectés. C'est assisté par chymase et d'autres enzymes de granule. Ceci est vu, par exemple, dans la fièvre dengue hémorragique, avec les vaisseaux sanguins disjoints et les défectuosités de coagulation.

L'étude actuelle ajoute à cette connaissance en prouvant que la dégranulation de mastocyte est répandue dans le tissu de poumon aigu et en récupérant des souris et des modèles animaux de primate (NHP) infectés avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et dans les patients COVID-19 humains.

Tableau de mastocyte. Crédit d
Tableau de mastocyte. Crédit d'image : Sakurra/Shutterstock

Les études des animaux confirment l'activation de mastocyte

Chez les souris, la dégranulation de mastocyte a été trouvée dans les voies aériennes, alors que des mastocytes posants étaient trouvés dans la trachée saine. L'inflammation et le gonflement trachéaux ont été également trouvés chez les animaux infectés.

Les niveaux de chymase de souris étaient élevés, cet être un biomarqueur de l'activation de mastocyte, commençant à diminuer avec la réduction du fardeau viral.

Des gènes concernant des précurseurs de mastocyte trouvés dans le sang périphérique ont été hautement exprimés en patients avec COVID-19 sévère. Ceci a été accompagné de la régulation positive de beaucoup de voies de réaction d'hôte pour les produits principaux de mastocyte.

Dégranulation de support de consoles multiples chez les souris SARS-CoV-2 infectées. (a) Les souris C57BL/6 ont été inoculées en intranasale avec hACE2-AAV pour induire l
Dégranulation de support de consoles multiples chez les souris SARS-CoV-2 infectées. (a) Les souris C57BL/6 ont été inoculées en intranasale avec hACE2-AAV pour induire l'expression hACE2 dans les voies aériennes. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) a été inoculé en intranasale dans des souris de hACE2-AAV C57BL/6. Du sang a été pris les jours 1, 3, 5, et 7, et des organes ont été moissonnés après 5 ou 7 jours pour l'histologie et la quantification de virus. (b) La quantification de virus des organes moissonnés montre le dépistage dans le poumon, la rate, le foie, le rein, le cerveau, et la moelle osseuse les deux images d'histologie des jours 5 et 7. (c) des parties de trachée bleu-souillées par toluidine de non infecté et des souris SARS-CoV-2 infectées. On pourrait observer le support de consoles multiples de Degranulating (flèche rouge) dans le rétrécissement infecté des souris SARS-CoV-2 ainsi que de l'oedème et de la voie aérienne de tissu. (d) Images occidentales de tache après dépistage de chymase dans l'élévation systémique d'expositions de goujon-infection des jours de sérum 3, 5 et 7 du chymase, qui a été dosé par la densimétrie de 3 différents échantillons de souris et a présenté comme pli-augmentation au-dessus des contrôles non infectés. Les barres d'erreur représentent le SEM. Chymase a été sensiblement élevé en sérum des souris infectées comparées aux contrôles non infectés, déterminé par 1 voie ANOVA avec le post-test de Dunnett ; *p<0.05, ** p<0.01. Des p-valeurs non significatives en dessous de p=0.01 sont montrées sur le graphique.

Chymase des mastocytes était présent aux hauts niveaux dans les sérums de ces patients, davantage d'épreuve de l'activation de mastocyte dans COVID-19. Ainsi, SARS-CoV-2 entraîne l'activation de mastocyte in vivo.

Dans NHPs, on a observé l'affection pulmonaire sévère chez tous les animaux, avec des endroits de la purge et de l'habillage de liquide. Les corrections nécrotiques étaient présentes sur les poumons dans la moitié des cas. Des mastocytes de Degranulated ont été vus en beaucoup de places dans le tissu de poumon, ainsi que granules libres en dehors des mastocytes.

La concentration la plus grande des mastocytes a été vue dans les endroits de l'hémorragie. Ces découvertes indiquent que l'infection SARS-CoV-2 entraîne des lésions de poumon avec l'activation persistante de mastocyte à 21 jours après l'infection aiguë.

Puisque des mastocytes matures ne sont pas trouvés dans le sang, leur profil transcriptionnel a été exploré pour trouver l'élévation systémique des produits de mastocyte. Ceci a prouvé que le mât expression du gène associée aux cellules a augmenté avec la maladie sévère, certains pendant la phase aiguë et certains quand la maladie résolvait.

Ces modifications n'ont pas été vues pour évoluer au fil du temps dans COVID-19 doux, bien que les différentes modifications de gène se soient produites. COVID-19 général et sévère a comme conséquence l'activation des récepteurs immunisés principaux sur des mastocytes, comme montré par des voies en aval abruptes. Les mastocytes doivent pour cette raison vraisemblablement être importants en entraînant la maladie sévère.

Les études humaines montrent à mât les dégâts communiqués par les cellules

Dans les patients humains avec COVID-19 sévère, des bornes de maturation de mastocyte ont été augmentées. La signalisation épithéliale de jonction a été activée en réponse aux protéases de mastocyte pour augmenter la perméabilité vasculaire. Assimilé était le cas avec les voies pro-inflammatoires qui sont sensibles aux produits de mastocyte.

La voie de rénine-angiotensine a été également perturbée, peut-être en raison de l'activité du chymase de mastocyte qui est responsable de la production d'angiotensine II en dehors de l'activité d'ACE (enzyme de conversion de l'angiotensine). En fait, les niveaux de chymase dans les patients COVID-19 hospitalisés étaient nettement plus élevés que dans ceux avec la maladie douce.

Notamment, l'angiotensine II chymase-assistée est trouvée dans l'athérosclérose de l'aorte et dans la première maladie vasculaire de poumon, et de la preuve propose son implication dans la lésion pulmonaire dans COVID-19. L'angiotensine II est élevée, soulevant le rapport de l'angiotensine I/angiotensin II dans COVID-19 sévère.

La différence était la plus marquée quand des patients intubated ont été considérés contre des patients avec COVID-19. Les bornes élevées également montrées d'ancien de l'activation endothéliale, qui est associée à COVID-19 sévère - de nouveau, en tant que prévu après l'activation de mastocyte. Ainsi, les niveaux élevés de chymase et l'activation de mastocyte sont caractéristiques de COVID-19 sévère.

Quelles sont les implications ?

L'activation de mastocyte est susceptible ainsi d'augmenter l'intensité de l'inflammation, retardant la guérison et améliorant la lésion du tissu, comme proposé par les découvertes dans des modèles de souris. Les expériences de NHP indiquent les dégâts inflammatoires persistants même après que l'infection s'abaisse à cause de la réaction des anticorps.

Des mastocytes peuvent être activés pendant la phase de résolution de l'infection par des autoanticorps puisqu'ils doivent activer FcγRs sur leur surface pour des complexes immuns d'anticorps de l'antigène IgG. Ceci peut en partie représenter long COVID-19 mais doit être déterminé par plus de recherche.

Il est possible que des précurseurs de mastocyte dans le sang soient recrutés et sont responsables de la plus grande transcription des produits chimiques pro-inflammatoires observés dans cette étude. C'est plus susceptible puisque la transcription élevée de chymase n'a pas été recensée, il étant un produit spécifique des mastocytes matures.

Ces précurseurs peuvent émigrer dans le poumon puisque la chémokine CXCR2 est également augmentée dans les patients avec COVID-19 sévère. les mastocytes de Tissu-résidant ont un fonctionnement de sentinelle, trouvant des allergènes et des agents pathogènes infectieux et recrutant beaucoup de types de cellule immunitaire dans les tissus enflammés.

Naturellement, la coagulation et les événements vasculaires dans quelques patients COVID-19 sévères sont également expliqués par l'activation de mastocyte, car ces cellules rayent les vaisseaux sanguins dans des tissus. Leur dégranulation affecte le lit vasculaire de poumon, endommageant endothélial et perturbant flux sanguin pulmonaire et oxygénation, ayant pour résultat des lésions tissulaires.

Un phénomène assimilé est vu avec la dengue, où le virus n'infecte pas directement les poumons mais active des cellules endothéliales, entraînant la fuite microvasculaire et l'hémorragie. C'est amélioré par les mastocytes, qui aident clairement le virus dans la dengue tôt, mais empire paradoxalement la gravité de la maladie dans les stades avancés.

Les « médicaments visant le support de consoles multiples et leurs produits sont prometteurs comme stratégie thérapeutique pour éviter des cours cliniques sévères de l'infection de DENV et peuvent porter la promesse assimilée en évitant COVID-19 sévère, qui justifie davantage de bilan. »

Avis *Important

le medRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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