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L'attivazione del mastocita può essere alla base dell'infiammazione in COVID-19 severo

Il tasso di mortalità significativo connesso con la pandemia in corso di malattia 2019 di Coronavirus (COVID-19) è stato collegato alla sindrome di emergenza respiratoria ed (ARDS) alla disfunzione acute dell'multi-organo. I meccanismi che sono alla base del fenomeno rimangono poco chiari.

Una nuova pubblicazione della pubblicazione preliminare inviata al " server " del medRxiv* indica i mastociti come colpevoli importanti in eziologia di COVID-19 severo e critico. Ciò ha potuto suggerire gli interventi terapeutici e preventivi adatti per diminuire la morbosità e la mortalità di questa malattia virale.

Studio: Le impronte dell
Studio: Le impronte dell'attivazione del mastocita sono associate con COVID-19 severo. Credito di immagine: Sciencepics/Shutterstock

Sfondo

I mastociti sono granulociti, globuli bianchi con i granuli che contengono una serie di prodotti chimici potenti quale istamina, serotonina e proteina-digerenti gli enzimi quali il chymase e il tryptase. Egualmente contengono le citochine ed i mediatori del lipido, comuni a tutti i granulociti.

Queste celle hanno una durata della vita lunga e sono presenti in entrambi tessuto connettivo e mucose. Nella vita adulta, sono trovate nel modulo maturo soltanto all'interno dei tessuti, mentre nel sangue, solo i loro precursori acerbi sono trovati, formantesi meno di 0,005% dei globuli totali. i mastociti del Tessuto-residente esprimono i ricevitori multipli del riconoscimento dell'agente patogeno sulla superficie ed all'interno del citoplasma.

Il degranulation del mastocita produce l'infiammazione, reclutante altre celle immuni quali i monociti e neutrofili e linfociti T.

Queste celle egualmente pregiudicano il tono e la permeabilità vascolari attraverso il contenuto vasoactive dei loro granuli. Così facendo, possono indurre l'ipossia del tessuto via gli scambi, oltrepassanti il letto capillare. Ciò può provocare il danneggiamento sia del tessuto che della struttura vascolare.

I mastociti hanno diversi fenotipi secondo il tessuto della residenza. Quelli nel polmone delle persone con il ricevitore preciso dell'immunoglobulina E (IgE) di atopia, FcεR1 ai livelli elevati riguardante l'interfaccia e sono implicati nell'infiammazione severa del polmone che si presenta nell'asma.

I mastociti riuniscono le risposte immunitarie contro i virus ed altri agenti patogeni, ma possono essere nocivi al host pure, come indicato tramite le osservazioni di cui sopra. Nell'influenza, per esempio, nella stabilizzazione del mastocita piombo per migliorare il controllo delle lesioni del polmone.

Quando l'attivazione del mastocita rimane sistematicamente ad un ad alto livello, i sistemi di coagulazione e vascolari sono commoventi. Ciò è mediata dal chymase e da altri enzimi del granulo. Ciò è veduta, per esempio, nella febbre emorragica di febbre rompiossa, con i vasi sanguigni colanti ed i difetti di coagulazione.

Lo studio corrente aggiunge a questa conoscenza indicando che il degranulation del mastocita è diffuso nel tessuto polmonare sia in acuto che nel recupero i mouse e dei modelli animali (NHP) del primate non umano infettati con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ed in pazienti umani COVID-19.

Diagramma del mastocita. Credito di immagine: Sakurra/Shutterstock
Diagramma del mastocita. Credito di immagine: Sakurra/Shutterstock

Gli studi sugli animali confermano l'attivazione del mastocita

In mouse, il degranulation del mastocita è stato trovato nelle gallerie di ventilazione, mentre i mastociti di riposo sono stati trovati nella trachea sana. L'infiammazione ed il gonfiamento tracheali egualmente sono stati trovati in animali infettati.

I livelli elevati di chymase del mouse erano, questo essere un biomarcatore dell'attivazione del mastocita, cominciante a diminuire con la riduzione del carico virale.

I geni concernenti i precursori del mastocita trovati nel sangue periferico altamente sono stati espressi in pazienti con COVID-19 severo. Ciò è stata accompagnata dal upregulation di molte vie di risposta ospite per i prodotti principali del mastocita.

Degranulation del MCS in SARS-CoV-2 ha infettato i mouse. (A) I mouse C57BL/6 sono stati inoculati per via nasale con hACE2-AAV per indurre l
Degranulation del MCS in mouse infettati SARS-CoV-2. (A) I mouse C57BL/6 sono stati inoculati per via nasale con hACE2-AAV per indurre l'espressione hACE2 nelle gallerie di ventilazione. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) è stato inoculato per via nasale nei mouse di hACE2-AAV C57BL/6. Il sangue è stato catturato i giorni 1, 3, 5 e 7 e gli organi sono stati raccolti dopo i 5 o 7 giorni per l'istologia e la quantificazione del virus. (B) la quantificazione del virus dagli organi raccolti mostra la rilevazione nel polmone, nella milza, nel fegato, nel rene, nel cervello e nel midollo osseo entrambi i giorni 5 e 7. (C) le immagini dell'istologia di toluidina blu-hanno macchiato le sezioni della trachea da non infetto e SARS-CoV-2 ha infettato i mouse. Degranulating MCS (freccia rossa) potrebbe essere osservato nella limitazione dei mouse infettata SARS-CoV-2 come pure dell'edema e della galleria di ventilazione del tessuto. (D) immagini occidentali della macchia dopo rilevazione di chymase nell'elevazione sistematica di manifestazioni di post-infezione di giorni 3, 5 del siero e 7 del chymase, che è stato quantificato dalla densimetria da 3 diversi campioni del mouse ed ha presentato come popolare-aumento sopra i comandi non infetti. Le barre di errore rappresentano SEM. Chymase è stato elevato significativamente in siero dei mouse infettati rispetto ai comandi non infetti, determinati da 1 modo ANOVA alla post-prova di Dunnett; *p<0.05, ** p<0.01. I p-valori non significativi sotto p=0.01 sono indicati sul grafico.

Chymase dai mastociti era presente agli alti livelli nei sieri di questi pazienti, ulteriore prova dell'attivazione del mastocita in COVID-19. Quindi, SARS-CoV-2 causa l'attivazione del mastocita in vivo.

In NHPs, l'affezione polmonare severa è stata osservata in tutti gli animali, con le aree di spurgo e di accumulazione del liquido. Le toppe necrotiche erano presenti sui polmoni a metà dei casi. I mastociti di Degranulated sono stati veduti in molti posti all'interno del tessuto polmonare come pure granuli liberi fuori dei mastociti.

La più grande concentrazione di mastociti è stata veduta all'interno delle aree dell'emorragia. Questi risultati indicano che l'infezione SARS-CoV-2 causa le lesioni del polmone con l'attivazione persistente del mastocita al 21 giorno dopo l'infezione acuta.

Poiché i mastociti maturi non sono trovati nel sangue, il loro profilo trascrizionale è stato esplorato per individuare l'elevazione sistematica dei prodotti del mastocita. Ciò ha indicato che l'albero espressione genica associata alle cellule è aumentato con la malattia severa, alcuni nella fase acuta ed alcuni quando la malattia stava risolvendo.

Questi cambiamenti non sono stati veduti per evolversi col passare del tempo in COVID-19 delicato, sebbene i diversi cambiamenti del gene accadessero. COVID-19 globale e severo provoca l'attivazione dei ricevitori immuni chiave sui mastociti, come indicato dalle vie a valle interrotte. I mastociti devono quindi probabilmente essere importanti nel causare la malattia severa.

Gli studi umani mostrano ad albero il danno comunicato per cellule

In pazienti umani con COVID-19 severo, gli indicatori di maturazione del mastocita sono stati aumentati. La segnalazione epiteliale della giunzione è stata attivata in risposta alle proteasi del mastocita per aumentare la permeabilità vascolare. Simile era il caso con le vie pro-infiammatorie che sono rispondenti ai prodotti del mastocita.

La via dell'renina-angiotensina egualmente è stata perturbata, forse dovuto l'attività del chymase del mastocita che è responsabile di produzione dell'angiotensina II fuori di attività di ACE (enzima di conversione dell'angiotensina). Infatti, i livelli di chymase in pazienti ospedalizzati COVID-19 erano contrassegnato superiori a in quelli con l'indisposizione.

Considerevolmente, l'angiotensina chymase-mediata II è trovata nell'aterosclerosi dell'aorta e nella malattia vascolare del polmone in anticipo e una certa prova suggerisce la sua implicazione nella lesione di polmone in COVID-19. L'angiotensina II è elevata, spingente verso l'alto il rapporto dell'angiotensina I/angiotensin II in COVID-19 severo.

La differenza era più contrassegnata quando i pazienti intubated sono stati considerati contro i pazienti esterni con COVID-19. I precedenti indicatori elevati anche indicati dell'attivazione endoteliale, che è associata con COVID-19 severo - ancora, come previsto dopo l'attivazione del mastocita. Quindi, entrambi i alti livelli di chymase ed attivazione del mastocita sono caratteristici di COVID-19 severo.

Che cosa sono le implicazioni?

L'attivazione del mastocita è così probabile aumentare l'intensità di infiammazione, ritardante il ripristino e migliorante la lesione del tessuto, come suggerito dai risultati nei modelli del mouse. Gli esperimenti di NHP indicano il danno infiammatorio persistente anche dopo che l'infezione si abbassa a causa della risposta dell'anticorpo.

I mastociti possono essere attivati nella fase di risoluzione di infezione dagli autoanticorpo poiché devono attivare FcγRs sulla loro superficie per i complessi immuni dell'anticorpo di IgG dell'antigene. Ciò può rappresentare parzialmente COVID-19 lungo ma deve essere stabilita tramite la più ricerca.

È possibile che i precursori del mastocita nel sangue siano reclutati e siano responsabili della trascrizione aumentata dei prodotti chimici pro-infiammatori osservati in questo studio. Ciò è più probabile poiché la trascrizione elevata di chymase non è stata identificata, che è un prodotto specifico dei mastociti maturi.

Questi precursori possono migrare nel polmone poiché il chemokine CXCR2 egualmente è sollevato in pazienti con COVID-19 severo. i mastociti del Tessuto-residente hanno una funzione della sentinella, individuante gli allergeni e gli agenti patogeni contagiosi e reclutante molti tipi delle cellule immuni nei tessuti infiammati.

Naturalmente, la coagulazione e gli eventi vascolari in alcuni pazienti severi COVID-19 egualmente sono spiegati dall'attivazione del mastocita, poichè queste celle allineano i vasi sanguigni all'interno dei tessuti. Il loro degranulation pregiudica il letto vascolare del polmone, causante il danno endoteliale ed interrompente flusso sanguigno e l'ossigenazione polmonari, con conseguente danno di tessuto.

Un simile fenomeno è veduto con febbre rompiossa, dove il virus direttamente non infetta i polmoni ma attiva le celle endoteliali, causando la dispersione e l'emorragia microvascolari. Ciò è migliorata dai mastociti, che aiutano chiaramente il virus nella febbre rompiossa iniziale, ma paradossalmente peggiora la severità di malattia negli stadi avanzati.

“Le droghe che mirano al MCS ed i loro prodotti stanno promettendo come strategia terapeutica di impedire i decorsi clinici severi nell'infezione di DENV e possono sopportare la simile promessa nell'impedire COVID-19 severo, che autorizza ulteriore valutazione.„

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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