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A activação da pilha de mastro pode ser a base da inflamação em COVID-19 severo

A taxa de mortalidade significativa associada com a pandemia em curso da doença 2019 de Coronavirus (COVID-19) foi ligada à síndrome de aflição respiratória e (ARDS) à deficiência orgânica agudas do multi-órgão. Os mecanismos que são a base do fenômeno permanecem obscuros.

Um artigo de investigação novo da pré-impressão afixado ao server do medRxiv* aponta às pilhas de mastro como culpados principais na etiologia de COVID-19 severo e crítico. Isto podia sugerir intervenções terapêuticas e preventivas apropriadas para reduzir a morbosidade e a mortalidade desta doença viral.

Fundo

As pilhas de mastro são os granulocytes, glóbulos brancos com os grânulo que contêm um número de produtos químicos poderosos tais como a histamina, serotonina, e proteína-digerindo enzimas tais como o chymase e o tryptase. Igualmente contêm cytokines e mediadores do lipido, comuns a todos os granulocytes.

Estas pilhas têm um tempo longo e estam presente no tecido conjuntivo e nas mucosas. Na vida adulta, forem encontrados no formulário maduro somente dentro dos tecidos, quando no sangue, simplesmente seus precursores imaturos são encontrados, formando menos de 0,005% dos glóbulos totais. as pilhas de mastro do Tecido-residente expressam os receptors múltiplos do reconhecimento do micróbio patogénico na superfície e dentro do citoplasma.

O degranulation da pilha de mastro produz a inflamação, recrutando outras pilhas imunes tais como monocytes e neutrófilo, e linfócitos de T.

Estas pilhas igualmente afectam o tom e a permeabilidade vasculares através dos índices vasoactive de seus grânulo. Assim fazendo, podem induzir a hipóxia do tecido através das derivações, contorneando a base capilar. Isto pode conduzir a dano ao tecido e à estrutura vascular.

As pilhas de mastro têm fenótipos diversos segundo o tecido da residência. Aqueles no pulmão dos indivíduos com o receptor expresso da imunoglobulina E (IgE) da atopia, FcεR1 a níveis mais altos relativo à pele, e são implicados na inflamação severa do pulmão que ocorre na asma.

As pilhas de mastro reunem respostas imunes contra vírus e outros micróbios patogénicos, mas podem ser prejudiciais ao anfitrião também, como mostrado pelas observações acima. Na gripe, por exemplo, na estabilização da pilha de mastro conduziu para melhorar o controle de lesões do pulmão.

Quando a activação da pilha de mastro permanece em um nível elevado sistemàtica, os sistemas vasculares e da coagulação são afetados. Isto é negociado pelo chymase e pelas outras enzimas do grânulo. Isto é visto, por exemplo, na febre hemorrágica da dengue, com os vasos sanguíneos de escape e defeitos de coagulação.

O estudo actual adiciona a este conhecimento mostrando que o degranulation da pilha de mastro é difundido no tecido de pulmão em agudo e em recuperar ratos e os modelos animais (NHP) do primata não-humano contaminados com o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e nos pacientes COVID-19 humanos.

Diagrama da pilha de mastro. Crédito de imagem: Sakurra/Shutterstock
Diagrama da pilha de mastro. Crédito de imagem: Sakurra/Shutterstock

Os estudos animais confirmam a activação da pilha de mastro

Nos ratos, o degranulation da pilha de mastro foi encontrado nas vias aéreas, quando as pilhas de mastro de descanso foram encontradas na traqueia saudável. A inflamação e o inchamento Tracheal foram encontrados igualmente em animais contaminados.

Os níveis do chymase do rato eram altos, este ser um biomarker da activação da pilha de mastro, começando a diminuir com a redução da carga viral.

Os genes em relação aos precursores da pilha de mastro encontrados no sangue periférico foram expressados altamente nos pacientes com COVID-19 severo. Isto foi acompanhado do upregulation de muitos caminhos da resposta do anfitrião para os produtos principais da pilha de mastro.

Degranulation do MCs em SARS-CoV-2 contaminou ratos. (a) Os ratos C57BL/6 foram inoculados intranasally com hACE2-AAV para induzir a expressão hACE2 nas vias aéreas. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) foi inoculado intranasally em ratos de hACE2-AAV C57BL/6. O sangue foi tomado nos dias 1, 3, 5, e 7, e os órgãos foram colhidos após 5 ou 7 dias para a histologia e a quantificação do vírus. (b) A quantificação do vírus dos órgãos colhidos mostra a detecção no pulmão, no baço, no fígado, no rim, no cérebro, e na medula ambas as imagens da histologia dos dias 5 e 7. (c) de secções azul-manchadas toluidine da traqueia dos ratos uninfected e SARS-CoV-2 contaminados. Degranulating MCs (seta vermelha) poderia ser observado no redução contaminado SARS-CoV-2 dos ratos assim como do edema e da via aérea do tecido. (d) Imagens ocidentais da mancha após a detecção do chymase na elevação sistemática das mostras da cargo-infecção dos dias 3, 5 do soro e 7 do chymase, que foi dosado pela densitometria de 3 amostras individuais do rato e apresentou como o dobra-aumento sobre controles uninfected. As barras de erro representam SEM. Chymase era significativamente elevado no soro dos ratos contaminados comparados aos controles uninfected, determinados por 1 maneira ANOVA com o cargo-teste de Dunnett; *p<0.05, ** p<0.01. Os p-valores Nonsignificant abaixo de
Degranulation do MCs em ratos contaminados SARS-CoV-2. (a) Os ratos C57BL/6 foram inoculados intranasally com hACE2-AAV para induzir a expressão hACE2 nas vias aéreas. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) foi inoculado intranasally em ratos de hACE2-AAV C57BL/6. O sangue foi tomado nos dias 1, 3, 5, e 7, e os órgãos foram colhidos após 5 ou 7 dias para a histologia e a quantificação do vírus. (b) A quantificação do vírus dos órgãos colhidos mostra a detecção no pulmão, no baço, no fígado, no rim, no cérebro, e na medula ambas as imagens da histologia dos dias 5 e 7. (c) de secções azul-manchadas toluidine da traqueia dos ratos uninfected e SARS-CoV-2 contaminados. Degranulating MCs (seta vermelha) poderia ser observado no redução contaminado SARS-CoV-2 dos ratos assim como do edema e da via aérea do tecido. (d) Imagens ocidentais da mancha após a detecção do chymase na elevação sistemática das mostras da cargo-infecção dos dias 3, 5 do soro e 7 do chymase, que foi dosado pela densitometria de 3 amostras individuais do rato e apresentou como o dobra-aumento sobre controles uninfected. As barras de erro representam SEM. Chymase era significativamente elevado no soro dos ratos contaminados comparados aos controles uninfected, determinados por 1 maneira ANOVA com o cargo-teste de Dunnett; *p<0.05, ** p<0.01. Os p-valores Nonsignificant abaixo de p=0.01 são mostrados no gráfico.

Chymase das pilhas de mastro estou presente nos níveis elevados nos soros destes pacientes, uma prova mais adicional da activação da pilha de mastro em COVID-19. Assim, SARS-CoV-2 causa a activação da pilha de mastro in vivo.

Em NHPs, a doença pulmonar severa foi observada em todos os animais, com áreas do sangramento e do acúmulo do líquido. As correcções de programa Necrotic estaram presente nos pulmões ao meio dos casos. As pilhas de mastro de Degranulated foram consideradas em muitos lugares dentro do tecido de pulmão, assim como em grânulo livres fora das pilhas de mastro.

A grande concentração de pilhas de mastro foi considerada dentro das áreas da hemorragia. Estes resultados indicam que a infecção SARS-CoV-2 causa lesões do pulmão com activação persistente da pilha de mastro em 21 dias após a infecção aguda.

Desde que as pilhas de mastro maduras não são encontradas no sangue, seu perfil transcricional foi explorado para detectar a elevação sistemática de produtos da pilha de mastro. Isto mostrou que o mastro expressão genética associada às células aumentou com doença severa, alguns na fase aguda e alguns quando a doença estava resolvendo.

Estas mudanças não foram consideradas para evoluir ao longo do tempo em COVID-19 suave, embora as mudanças individuais do gene ocorreram. COVID-19 total, severo conduz à activação dos receptors imunes chaves em pilhas de mastro, como mostrado por caminhos a jusante interrompidos. As pilhas de mastro são conseqüentemente provavelmente ser importantes em causar a doença severa.

Os estudos humanos mostram a mastro dano comunicado pelas células

Em pacientes humanos com COVID-19 severo, os marcadores da maturação da pilha de mastro foram aumentados. A sinalização epitelial da junção foi activada em resposta aos proteases da pilha de mastro para aumentar a permeabilidade vascular. Similar era o caso com caminhos pro-inflamatórios que são responsivos aos produtos da pilha de mastro.

O caminho do renin-angiotensin foi molestado igualmente, talvez devido à actividade do chymase da pilha de mastro qual é responsável para a produção do angiotensin II fora da actividade de ACE (queconverte a enzima). De facto, os níveis do chymase nos pacientes COVID-19 hospitalizados eram marcada mais altos do que naqueles com doença suave.

Notàvel, o angiotensin chymase-negociado II é encontrado na aterosclerose da aorta e na doença vascular do pulmão adiantado, e alguma evidência sugere sua implicação em ferimento de pulmão em COVID-19. O Angiotensin II é elevado, levantando a relação do angiotensin I/angiotensin II em COVID-19 severo.

A diferença era a mais marcada quando os pacientes intubated foram considerados contra pacientes não hospitalizados com COVID-19. Os marcadores elevados igualmente mostrados anteriores da activação endothelial, que é associada com o COVID-19 severo - outra vez, como esperado depois da activação da pilha de mastro. Assim, ambos os níveis do chymase e activação altos da pilha de mastro são característicos de COVID-19 severo.

Que são as implicações?

A activação da pilha de mastro é assim provável aumentar a intensidade da inflamação, atrasando a recuperação e aumentando ferimento do tecido, como sugerido pelos resultados em modelos do rato. As experiências de NHP indicam dano inflamatório persistente mesmo depois que a infecção se abranda devido à resposta do anticorpo.

As pilhas de mastro podem ser activadas na fase de resolução de infecção por autoantibodies desde que têm que activar FcγRs em sua superfície para complexos imunes do anticorpo de IgG do antígeno. Isto pode em parte esclarecer COVID-19 longo mas deve ser estabelecido por mais pesquisa.

É possível que os precursores da pilha de mastro no sangue estão recrutados e são responsáveis para a transcrição aumentada dos produtos químicos pro-inflamatórios observados neste estudo. Isto é mais provável desde que a transcrição elevado do chymase não foi identificada, ele que é um produto específico de pilhas de mastro maduras.

Estes precursores podem migrar no pulmão desde que o chemokine CXCR2 é aumentado igualmente nos pacientes com COVID-19 severo. as pilhas de mastro do Tecido-residente têm uma função da sentinela, detectando alérgenos e os micróbios patogénicos infecciosos e recrutando muitos tipos da pilha imune nos tecidos inflamados.

Naturalmente, a coagulação e os eventos vasculares em alguns pacientes COVID-19 severos são explicados igualmente pela activação da pilha de mastro, porque estas pilhas alinham os vasos sanguíneos dentro dos tecidos. Seu degranulation afecta a base vascular do pulmão, causando dano endothelial e interrompendo circulação sanguínea e o oxigenação pulmonars, tendo por resultado dano de tecido.

Um fenômeno similar é considerado com dengue, onde o vírus não contamina directamente os pulmões mas activa pilhas endothelial, causando o escapamento e a hemorragia microvascular. Isto é aumentado pelas pilhas de mastro, que ajudam claramente o vírus na dengue adiantada, mas agrava paradoxal a severidade da doença nos estados avançados.

As “drogas que visam o MCs e seus produtos são prometedores como uma estratégia terapêutica impedir cursos clínicos severos na infecção de DENV e podem carregar a promessa similar em impedir COVID-19 severo, que justifica uma avaliação mais adicional.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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