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La activación de la célula de palo puede ser la base de la inflamación en COVID-19 severo

La tasa de mortalidad importante asociada al pandémico en curso de la enfermedad 2019 de Coronavirus (COVID-19) se ha conectado al síndrome de señal de socorro respiratoria y (ARDS) a la disfunción agudos del multi-órgano. Los mecanismos que son la base del fenómeno siguen siendo no entendibles.

Un nuevo trabajo de investigación de la prueba preliminar asentado al servidor del medRxiv* apunta a las células de palo como culpables importantes en la etiología de COVID-19 severo y crítico. Esto podía sugerir intervenciones terapéuticas y preventivas convenientes para reducir la morbosidad y la mortalidad de esta enfermedad viral.

Estudio: Las firmas de la activación de la célula de palo se asocian a COVID-19 severo. Haber de imagen: Sciencepics/Shutterstock

Fondo

Las células de palo son los granulocytes, glóbulos blancos con los gránulos que contienen varias substancias químicas potentes tales como histamina, serotonina, y proteína-digiriendo las enzimas tales como chymase y tryptase. También contienen cytokines y a los mediadores del lípido, comunes a todos los granulocytes.

Estas células tienen una vida útil larga y están presentes en tejido conectivo y membranas mucosas. En vida adulta, se encuentran en forma madura solamente dentro de los tejidos, mientras que en la sangre, sólo se encuentran sus precursores no maduros, formando menos de 0,005% de los glóbulos totales. las células de palo del Tejido-residente expresan los receptores múltiples del reconocimiento el patógeno en la superficie y dentro del citoplasma.

El degranulation de la célula de palo produce la inflamación, reclutando otras células inmunes tales como monocitos y neutrófilos, y linfocitos de T.

Estas células también afectan al tono y a la permeabilidad vasculares a través de los contenidos vasoactivos de sus gránulos. Tan haciendo, pueden inducir hipoxia del tejido vía las derivaciones, sobrepasando la base capilar. Esto puede dar lugar a daño al tejido y a la estructura vascular.

Las células de palo tienen fenotipos diversos dependiendo del tejido de la residencia. Ésos en el pulmón de individuos con el receptor expreso de la inmunoglobulina E (IgE) de la atopia, FcεR1 en niveles más altos en relación con la piel, y se implican en la inflamación severa del pulmón que ocurre en asma.

Las células de palo reúnen inmunorespuestas contra virus y otros patógeno, pero pueden ser dañinas al ordenador principal también, como se muestra por las observaciones antedichas. En gripe, por ejemplo, la estabilización de la célula de palo llevó para mejorar el mando de las lesiones del pulmón.

Cuando sigue habiendo la activación de la célula de palo en un de alto nivel sistémico, los sistemas vasculares y de la coagulación son afectados. Esto es mediada por chymase y otras enzimas del gránulo. Esto se ve, por ejemplo, en fiebre hemorrágica de la dengue, con los vasos sanguíneos que se escapan y los defectos de coagulación.

El estudio actual agrega a este conocimiento mostrando que el degranulation de la célula de palo es disperso en el tejido pulmonar en agudo y recuperar ratones y los modelos animales (NHP) del primate no humano infectados con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y en los pacientes humanos COVID-19.

Diagrama de la célula de palo. Haber de imagen: Sakurra/Shutterstock
Diagrama de la célula de palo. Haber de imagen: Sakurra/Shutterstock

Los estudios animales confirman la activación de la célula de palo

En ratones, el degranulation de la célula de palo fue encontrado en las aerovías, mientras que las células de palo que descansaban fueron encontradas en la tráquea sana. La inflamación y la hinchazón traqueales también fueron encontradas en animales infectados.

Los niveles del chymase del ratón eran altos, el este ser un biomarker de la activación de la célula de palo, comenzando a disminuir con la reducción de la carga viral.

Los genes referentes a los precursores de la célula de palo encontrados en sangre periférica fueron expresados altamente en pacientes con COVID-19 severo. Esto fue acompañada por el upregulation de muchos los caminos de la reacción del ordenador principal para los productos principales de la célula de palo.

Degranulation del MCS en SARS-CoV-2 infectó ratones. (a) Los ratones C57BL/6 fueron inoculados intranasal con hACE2-AAV para inducir la expresión hACE2 en las aerovías. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) fue inoculado intranasal en ratones de hACE2-AAV C57BL/6. La sangre fue adquirida los días 1, 3, 5, y 7, y los órganos fueron cosechados después de 5 o 7 días para la histología y la cuantificación del virus. (b) La cuantificación del virus de los órganos cosechados muestra la detección en el pulmón, el bazo, el hígado, el riñón, el cerebro, y la médula ambas imágenes de la histología de los días 5 y 7. (c) de las secciones azul-manchadas toluidina de la tráquea de ratones no infectados y SARS-CoV-2 infectados. Degranulating MCS (flecha roja) se podría observar en estrecharse infectado SARS-CoV-2 de los ratones así como del edema y de la aerovía del tejido. (d) Imágenes occidentales de la mancha blanca /negra después de la detección del chymase en la elevación sistémica de las demostraciones de la poste-infección de los días 3, 5 del suero y 7 del chymase, que fue cuantificado por la densitometría a partir de 3 muestras individuales del ratón y presentó como doblez-aumento sobre mandos no infectados. Las barras de desvío representan SEM. Chymase fue elevado importante en el suero de los ratones infectados comparados a los mandos no infectados, determinados por 1 manera ANOVA con la poste-prueba de Dunnett; *p<0.05, ** p<0.01. Los p-valores no significativos abajo de
Degranulation del MCS en ratones infectados SARS-CoV-2. (a) Los ratones C57BL/6 fueron inoculados intranasal con hACE2-AAV para inducir la expresión hACE2 en las aerovías. SARS-CoV-2 (2x107 TCID50) TCID-50) fue inoculado intranasal en ratones de hACE2-AAV C57BL/6. La sangre fue adquirida los días 1, 3, 5, y 7, y los órganos fueron cosechados después de 5 o 7 días para la histología y la cuantificación del virus. (b) La cuantificación del virus de los órganos cosechados muestra la detección en el pulmón, el bazo, el hígado, el riñón, el cerebro, y la médula ambas imágenes de la histología de los días 5 y 7. (c) de las secciones azul-manchadas toluidina de la tráquea de ratones no infectados y SARS-CoV-2 infectados. Degranulating MCS (flecha roja) se podría observar en estrecharse infectado SARS-CoV-2 de los ratones así como del edema y de la aerovía del tejido. (d) Imágenes occidentales de la mancha blanca /negra después de la detección del chymase en la elevación sistémica de las demostraciones de la poste-infección de los días 3, 5 del suero y 7 del chymase, que fue cuantificado por la densitometría a partir de 3 muestras individuales del ratón y presentó como doblez-aumento sobre mandos no infectados. Las barras de desvío representan SEM. Chymase fue elevado importante en el suero de los ratones infectados comparados a los mandos no infectados, determinados por 1 manera ANOVA con la poste-prueba de Dunnett; *p<0.05, ** p<0.01. Los p-valores no significativos abajo de p=0.01 se muestran en el gráfico.

Chymase de las células de palo estaba presente en los niveles en los sueros de estos pacientes, prueba adicional de la activación de la célula de palo en COVID-19. Así, SARS-CoV-2 causa la activación de la célula de palo in vivo.

En NHPs, la enfermedad pulmonar severa fue observada en todos los animales, con áreas de la extracción de aire y de la acumulación del líquido. Los remiendos necróticos estaban presentes en los pulmones por la mitad los casos. Las células de palo de Degranulated fueron consideradas en muchos lugares dentro del tejido pulmonar, así como gránulos libres fuera de las células de palo.

La concentración más grande de células de palo fue considerada dentro de las áreas de la hemorragia. Estas conclusión indican que la infección SARS-CoV-2 causa lesiones del pulmón con la activación persistente de la célula de palo en 21 días después de la infección aguda.

Puesto que las células de palo maduras no se encuentran en sangre, su perfil transcriptivo fue explorado para descubrir la elevación sistémica de los productos de la célula de palo. Esto mostró que el palo expresión génica relacionada con las células aumentó con enfermedad severa, algunos en la fase aguda y algunos cuando la enfermedad resolvía.

Estos cambios no fueron considerados para desarrollarse en un cierto plazo en COVID-19 suave, aunque ocurrieron los cambios individuales del gen. COVID-19 total, severo da lugar a la activación de los receptores inmunes dominantes en las células de palo, como se muestra por caminos rio abajo rotos. Las células de palo son por lo tanto probablemente ser importantes en causar enfermedad severa.

Los estudios humanos muestran a palo daño transmitido por células

En pacientes humanos con COVID-19 severo, los marcadores de la maduración de la célula de palo fueron aumentados. La transmisión de señales epitelial de la unión fue activada en respuesta a las proteasas de la célula de palo para aumentar permeabilidad vascular. Similar era el caso con los caminos favorable-inflamatorios que son responsivos a los productos de la célula de palo.

El camino de la renina-angiotensina también fue perturbado, quizás debido a la actividad del chymase de la célula de palo que es responsable de la producción de la angiotensina II fuera de la actividad de ACE (angiotensina-que convierte la enzima). De hecho, los niveles del chymase en los pacientes hospitalizados COVID-19 eran marcado más altos que en ésos con enfermedad suave.

Notablemente, la angiotensina chymase-mediada II se encuentra en la ateroesclerosis de la aorta y en enfermedad vascular del pulmón temprano, y un ciertas pruebas sugieren su implicación en daño de pulmón en COVID-19. La angiotensina II se eleva, empujando hacia arriba la índice de la angiotensina I/angiotensin II en COVID-19 severo.

La diferencia era la más marcada cuando consideraban a los pacientes intubated comparado con pacientes no internados con COVID-19. Los marcadores elevados también mostrados anteriores de la activación endotelial, que se asocia a COVID-19 severo - otra vez, como se esperaba después de la activación de la célula de palo. Así, ambos altos niveles del chymase y activación de la célula de palo son característicos de COVID-19 severo.

¿Cuáles son las implicaciones?

La activación de la célula de palo es así probable aumentar la intensidad de la inflamación, demorando la recuperación y aumentando daño del tejido, según lo sugerido en las conclusión en modelos del ratón. Los experimentos de NHP indican daño inflamatorio persistente incluso después la infección se desploma debido a la reacción del anticuerpo.

Las células de palo se pueden activar en la fase de resolución de la infección por los autoanticuerpos puesto que tienen que activar FcγRs en su superficie para los complejos inmunes del anticuerpo de IgG del antígeno. Esto puede explicar en parte COVID-19 largo pero se debe establecer por más investigación.

Es posible que los precursores de la célula de palo en la sangre están reclutados y son responsables de la transcripción creciente de las substancias químicas favorable-inflamatorias observadas en este estudio. Esto es más probable puesto que la transcripción elevada del chymase no fue determinada, él que es un producto específico de las células de palo maduras.

Estos precursores pueden emigrar en el pulmón puesto que el chemokine CXCR2 también se aumenta en pacientes con COVID-19 severo. las células de palo del Tejido-residente tienen una función del centinela, descubriendo los alergénicos y los patógeno infecciosos y reclutando muchos tipos de la célula inmune en los tejidos inflamados.

Por supuesto, la coagulación y las acciones vasculares en algunos pacientes severos COVID-19 también son explicadas por la activación de la célula de palo, pues estas células forran los vasos sanguíneos dentro de tejidos. Su degranulation afecta a la base vascular del pulmón, causando daño endotelial y rompiendo flujo de sangre y la oxigenación pulmonares, dando por resultado daño tisular.

Un fenómeno similar se considera con la dengue, donde el virus no infecta directamente los pulmones sino activa las células endoteliales, causando fuga y hemorragia microvasculares. Esto es aumentada por las células de palo, que ayudan claramente al virus en dengue temprana, pero empeora paradójico severidad de la enfermedad en los estados avanzados.

Las “drogas que apuntan el MCS y sus productos son prometedores como estrategia terapéutica prevenir cursos clínicos severos en la infección de DENV y pueden soportar promesa similar en la prevención de COVID-19 severo, que autoriza la evaluación adicional.”

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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