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O estudo identifica as variações genéticas novas que causam desordens desenvolventes nas crianças

as regiões da Não-codificação de ADN poderiam guardarar a chave a diagnosticar desordens desenvolventes nas crianças, a pesquisa nova sugere.

O estudo, por pesquisadores no instituto de Wellcome Sanger, no centro de Wellcome para a genética humana na universidade de Oxford, na universidade de Exeter, centro nacional para a pesquisa cardiovascular (CNIC) no Madri, e na faculdade imperial Londres, mutações encontradas nas regiões da não-codificação de ADN que causam desordens desenvolventes nas crianças, dando a 10 famílias um diagnóstico nomeado.

O papel, publicado no jornal americano da genética humana, identificou sete variações que eram previamente desconhecidas que causa desordens desenvolventes, e seis destes impactaram o gene MEF2C. Igualmente identificando duas destas variações em outros grupos pacientes, os pesquisadores podiam dar um diagnóstico às famílias múltiplas, terminando a odisseia diagnóstica do `' que muitos pacientes e suas famílias enfrentam.

Global, ao redor 400.000 bebês são nascidos cada ano com as mudanças novas, espontâneas do ADN - conhecidas como mutações de novo - que interfira com sua revelação. Estas desordens desenvolventes podem conduzir às condições tais como defeitos intelectuais da inabilidade, da epilepsia ou do coração.

As mutações de De novo nos genes que criam proteínas são uma causa bem conhecida de desordens desenvolventes, mas até agora muitas dos genes ligados a estas desordens permanecem desconhecidas. Cada pessoa é nascida com ao redor 60 mutações de novo em média, embora a grande maioria não conduz aos problemas de saúde.

É uma vantagem enorme a um paciente e a sua família para conhecer a causa genética de sua desordem. Não somente dá respostas, mas igualmente permite a previsão do risco para outros membros da família e potencial um Gateway no tratamento personalizado. Dado isto, a maioria dos pacientes com desordens desenvolventes submeter-se-á ao teste genético como parte de seu cuidado clínico, contudo, este conduz a um diagnóstico genético em menos do que a metade dos casos. Este teste genético identifica normalmente todas as variações que ocorrerem nas partes do genoma que codificam directamente para proteínas.

As iniciativas em curso, tais como as desordens desenvolventes de decifração (DDD) estudam, descobriram genes associados procurando testes padrões nos genomas das crianças com estas desordens e comparando estes genomas aos seus pais'.

Neste estudo, que é parte do estudo mais largo do DDD, as equipes olharam nas regiões do genoma que são imediatamente junto às regiões da proteína-codificação, conhecidas como regiões untranslated, ou ao UTRs.  

Estas regiões não são codificadas na proteína final, mas regulam pelo contrário processos; como o controlo de quanto a proteína está feita, quando parar e onde a proteína termina acima na pilha.

Com os métodos computacionais e laboratório-baseados, os pesquisadores identificaram seis variações no UTRs que impactou o gene MEF2C, mudando os níveis de expressão genética, reduzindo a quantidade de proteína produzida ou interrompendo a função da proteína de MEF2C.  

O Dr. Nicky Whiffin, autor superior do estudo e líder do grupo de investigação no Wellcome centra-se para a genética humana, universidade de Oxford, disse: “Olhando as partes do genoma que são encontradas ao lado das regiões da codificação da proteína, nós pudemos identificar as variações múltiplas que causam as desordens desenvolventes que seriam faltadas pela selecção clínica actual. De facto, nós encontramos que quase um quarto dos diagnósticos identificados nas desordens desenvolventes de decifração estudam em um gene particular são devido às variações da região da não-codificação. Quando este isto não significar que um quarto de todos os diagnósticos desenvolventes da doença são devido às variações em regiões da não-codificação, sugere que poderia ser altamente benéfico analisar estas regiões nos pacientes que permanecem genetically undiagnosed.”

Identificando umas relações genéticas mais adicionais às desordens desenvolventes, é possível dar a mais povos um diagnóstico e uma compreensão de sua condição, que possa ajudar o planeamento familiar, assim como potencial abrir planos e o apoio novos do tratamento. Este estudo destacou como importante é olhar em UTRs e os incluir possivelmente na selecção clínica rotineira. Poderia igualmente incentivar mais pesquisadores ter um outro olhar em seus dados existentes, encontrando possivelmente umas variações genéticas mais importantes em UTRs previamente unanalyzed.

O Dr. Meena Balasubramanian, autor no estudo e geneticista clínico do consultante na fundação do NHS das crianças de Sheffield confia, disse: “É grande ver que esta pesquisa genética traduz directamente em poder dar pacientes e famílias o diagnóstico que têm esperado. Receber um diagnóstico pode permitir que os pacientes e suas famílias alcancem redes do apoio e ganhem uma compreensão maior de sua condição, que possa ter um impacto enorme em suas vidas, assim como compreender o risco para todas as crianças que futuras possa ter.”

Nos últimos anos, os avanços espectaculares na análise genomic terminaram a odisseia diagnóstica de agonia que tão muitas crianças com desordens desenvolventes e suas famílias resistiram. Para muitos outro embora, um diagnóstico genético permaneceu indescritível. Esta pesquisa crucial, com que raciocina para algumas crianças desordens desenvolventes foi identificada analisando regiões untranslated do genoma, traz a esperança e o conforto a algumas famílias que sua odisseia diagnóstica demasiado pôde vir a uma extremidade, e poderia ajudar mais no futuro. Receber um diagnóstico genético oferece a famílias a possibilidade de informação, de apoio e de encontrar outro com uma desordem similar, assim aliviando seus isolamento e desespero.”

Dr. Beverly Searle, CEO, originais - o cromossoma & o grupo de apoio raros da desordem do gene

O professor Matthew Hurles, co-autor do estudo e chumbo das desordens desenvolventes de decifração projecta-se no instituto de Wellcome Sanger, disse: “Compreender mais sobre a causa genética da doença é incredibly importante, especialmente quando pode ter um impacto tão grande na vida de uma criança e na vida de sua família. Esta pesquisa mostra que mesmo que muitas regiões de ADN não codifiquem directamente para proteínas, estas regiões ainda contêm os indícios e a informação vitais que podem ajudar muitos pacientes e suas famílias a obter as respostas por que estão procurarando.”

Source:
Journal reference:

Wright, C.F., et al. (2021) Non-coding region variants upstream of MEF2C cause severe developmental disorder through three distinct loss-of-function mechanisms. American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.04.025.