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El estudio determina las nuevas variantes genéticas que causan desordenes de desarrollo en niños

las regiones de la No-codificación de DNA podrían llevar a cabo la llave a diagnosticar desordenes de desarrollo en niños, la nueva investigación sugiere.

El estudio, por los investigadores en el instituto de Wellcome Sanger, el centro de Wellcome para la genética humana en la universidad de Oxford, la universidad de Exeter, el centro nacional para la investigación cardiovascular (CNIC) en Madrid, y la universidad imperial Londres, mutaciones encontradas en las regiones de la no-codificación de DNA que causan desordenes de desarrollo en niños, dando a 10 familias una diagnosis nombrada.

El papel, publicado en el gorrón americano de la genética humana, determinó siete variantes que eran previamente desconocidas que causa desordenes de desarrollo, y seis de éstos afectaron el gen MEF2C. También determinando dos de estas variantes en otros grupos pacientes, los investigadores podían dar una diagnosis a las familias múltiples, terminando la odisea diagnóstica del ` a' que muchos pacientes y sus familias hacen frente.

Global, alrededor 400.000 bebés nacen cada año con los nuevos, espontáneos cambios de la DNA - conocidos como mutaciones de novo - que interfiera con su revelado. Estos desordenes de desarrollo pueden llevar a las condiciones tales como defectos intelectuales de la incapacidad, de la epilepsia o del corazón.

Las mutaciones de De novo en los genes que crean las proteínas son una causa establecida de desordenes de desarrollo, pero hasta la fecha muchas de los genes conectados a estos desordenes siguen siendo desconocidas. Cada persona nace con alrededor 60 mutaciones de novo por término medio, aunque la gran mayoría no lleva a los problemas de salud.

Es una ventaja enorme a un paciente y a su familia para conocer la causa genética de su desorden. No sólo ofrece respuestas, pero también permite la predicción del riesgo para otros miembros de la familia y potencialmente un Gateway en el tratamiento personalizado. Dado esto, la mayoría de pacientes con desordenes de desarrollo experimentará pruebas genéticas como parte de su cuidado clínico, sin embargo, éste lleva a una diagnosis genética en menos que la mitad de casos. Estas pruebas genéticas determinan normalmente cualquier variante que ocurra en las partes del genoma que cifran directamente para las proteínas.

Las iniciativas en curso, tales como los desordenes de desarrollo que descifran (DDD) estudian, han descubierto genes asociados buscando configuraciones en los genomas de niños con estos desordenes y comparando éstos genomas a sus padres los'.

En este estudio, que es parte del estudio más amplio del DDD, las personas observaban en las regiones del genoma que están inmediatamente adyacente a las regiones de la proteína-codificación, conocidas como regiones sin traducir, o a UTRs.  

Estas regiones no se cifran en la proteína final, sino que por el contrario regulan procesos; por ejemplo controlar cuánto se hace la proteína, cuando para y donde la proteína termina hacia arriba en la célula.

Con métodos de cómputo y laboratorio-basados, los investigadores determinaron seis variantes en el UTRs que afectó el gen MEF2C, cambiando los niveles de expresión génica, reduciendo la cantidad de proteína producida o rompiendo la función de la proteína de MEF2C.  

El Dr. Nicky Whiffin, autor mayor del estudio y líder del grupo de investigación en el Wellcome centra para la genética humana, universidad de Oxford, dijo: “Observando las partes del genoma que se encuentran al lado de regiones de la codificación de la proteína, hemos podido determinar las variantes múltiples que causan los desordenes de desarrollo que habrían sido faltados por la investigación clínica actual. De hecho, encontramos que casi un cuarto de diagnosis determinadas en los desordenes de desarrollo que descifran estudia en un gen determinado es debido a las variantes de la región de la no-codificación. Mientras que este esto no significa que un cuarto de todas las diagnosis de desarrollo de la enfermedad es debido a las variantes en regiones de la no-codificación, sugiere que podría ser altamente beneficioso analizar estas regiones en los pacientes que siguen siendo genético undiagnosed.”

Determinando otros eslabones genéticos a los desordenes de desarrollo, es posible dar a más personas una diagnosis y una comprensión de su condición, que puede ayudar a la planificación familiar, así como potencialmente abrir nuevos planes y apoyo del tratamiento. Este estudio ha destacado cómo es importante es observar en UTRs e incluirlos posiblemente en la investigación clínica rutinaria. Podría también animar a más investigadores a tener otra mirada en sus datos existentes, encontrando posiblemente variantes genéticas más importantes en UTRs previamente unanalyzed.

El Dr. Meena Balasubramanian, autor en el estudio y genetista clínico del consultor en el asiento de NHS de los niños de Sheffield confía en, dijo: “Es grande ver que esta investigación genética traduce directamente a poder dar pacientes y a las familias la diagnosis que han estado esperando. La recepción de una diagnosis puede permitir que los pacientes y sus familias lleguen hasta redes del apoyo y que ganen una mayor comprensión de su condición, que puede tener un impacto enorme en sus vidas, así como entender el riesgo para cualquier niño futuro que ella puede ser que tenga.”

Estos últimos años, los avances espectaculares en análisis genomic han terminado la odisea diagnóstica que agonizaba que tan muchos niños con desordenes de desarrollo y sus familias han aguantado. Para muchos otros sin embargo, una diagnosis genética ha seguido siendo evasiva. Esta investigación crucial, con la cual razona para algunos niños los desordenes de desarrollo ha sido determinada analizando las regiones sin traducir del genoma, trae esperanza y comodidad a algunas familias que su odisea diagnóstica pudo acabar también, y podría ayudar más en el futuro. La recepción de una diagnosis genética ofrece a familias la posibilidad de la información, del apoyo y de encontrar otros con un desorden similar, así relevando su aislamiento y desesperación.”

El Dr. Beverly Searle, CEO, únicos - el grupo de ayuda raro del desorden del cromosoma y del gen

Profesor Matthew Hurles, co-autor del estudio y guía de los desordenes de desarrollo que descifran proyecta en el instituto de Wellcome Sanger, dijo: La “comprensión más sobre la causa genética de la enfermedad es increíblemente importante, especialmente cuando puede tener un impacto tan grande en la vida de un niño y la vida de su familia. Esta investigación muestra que aunque muchas regiones de DNA no cifran directamente para las proteínas, estas regiones todavía contienen las pistas y la información vitales que pueden ayudar a muchos pacientes y a sus familias a conseguir las respuestas para las cuales están explorando.”

Source:
Journal reference:

Wright, C.F., et al. (2021) Non-coding region variants upstream of MEF2C cause severe developmental disorder through three distinct loss-of-function mechanisms. American Journal of Human Genetics. doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.04.025.