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L'étude explore la possibilité thérapeutique d'exploiter la cascade autophagy contre COVID-19

Les études récentes proposent que le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, comme d'autres coronaviruses, détourne les machines variées de cellule hôte telles qu'autophagy pour la réplication et la pathogénie. Les doubles vésicules de membrane formées pendant l'amorçage de la cascade autophagy servent de plate-forme à l'ensemble des composés de réplication virale et activent la synthèse d'ARN. L'utilisation des inhibiteurs autophagy tels que la chloroquine et la hydroxychloroquine ont été au commencement employées comme stratégie potentielle pour la demande de règlement des patients COVID-19. Cependant, leur utilisation était plus tard due interrogé aux effets cytotoxiques élevés.

Il y a un besoin urgent pour les médicaments qui peuvent bloquer le viral infection initial et écarter pour régler la pandémie COVID-19 faute d'entièrement traitement efficace ou vaccin. Tandis que la recherche a montré un lien intense entre les machines autophagy et la pathogénie virale, elle est peu claire si la désignation d'objectifs de la voie autophagy aidera à lutter contre l'infection SARS-CoV-2.

Les chercheurs ont récent observé les connaissances actuelles sur des tiges entre autophagy et les coronaviruses et comment cette connaissance peut être employée aux modulateurs autophagy de repurpose en tant qu'options potentielles de demande de règlement pour COVID-19. La révision est publiée dans les frontières de tourillon en microbiologie.  

Autophagy et viraux infection

Autophagy est un mécanisme catabolique cellulaire qui détermine la dégradation des molécules de protéine indésirables et réutilise les matériaux dégradés. Autophagy a été décrit la première fois en levures et est evolutionarily économisé sous beaucoup de formes de durée plus élevée. Il aide dans l'homéostasie de mise à jour de cellules et résiste envahir les agents pathogènes cellulaires.

Plusieurs études sur l'effet entre les virus et autophagy ont prouvé que beaucoup de virus ont évolué au fil du temps pour échapper à la dégradation autophagy-assistée et pour utiliser parfois même les mécanismes autophagy pour aider leur propre réplication. Par conséquent, beaucoup d'agents de autophagy-modulation ont les propriétés antivirales et actuel sont vérifiés pour l'intervention thérapeutique.

Bien que la tige entre l'infection de coronavirus et l'autophagy demeure peu clair, les connaissances actuelles prouvent que les coronaviruses agissent l'un sur l'autre avec les nombreuses composantes des machines autophagy pour faciliter la réplication virale. Un indice évident montrant ce lien est l'admission des vésicules ou des autophagosomes (DMVs) caractéristiques de double-membrane et la confiance des coronaviruses sur DMVs pour former des composés d'ARN-réplication et des particules virales infectieuses.

Représentation schématique de voie autophagy fondamentale. Lors de la privation des facteurs de croissance, l
Représentation schématique de voie autophagy fondamentale. Lors de la privation des facteurs de croissance, l'augmentation du niveau d'ampère et l'infection d'agent pathogène mènent à l'activation d'AMPK et à l'inhibition suivante du fonctionnement mTORC1. En revanche, en présence des signes PI3K-AKT d'accroissement la voie de signalisation active le mTOR. L'inhibition de mTORC1 a comme conséquence l'activation du composé d'ULK, qui les phosphorylates Beclin-1, menant à l'activation VPS34 et à l'amorçage de la formation de phagophore. ULK fonctionne dans un composé avec ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 et ATG101, alors que le fonctionnement VPS34 dans le composé PIK3C3 contenant sa sous-unité de réglementation, le VPS15, l'ATG14 et le Beclin-1, qui d'autres recrues à WIPI et à ATG2 pour l'allongement de phagophore. Plusieurs protéines d'ATG engagent deux systèmes comme une ubiquitine evolutionarily économisés de conjugaison - ATG12-ATG5 et (PE) LC3 phosphatidylethanolamine-conjugué (LC3-II) visés à la membrane pre-autophagosomal. Dans le système de la conjugaison ATG12-ATG5, le composé autre agit l'un sur l'autre avec ATG16, où ATG7 fonctionne comme enzyme d'E1-like et factions ATG10 comme enzyme d'E2-like. Dans l'autre système, LC3 est d'abord fendu par une protéase ATG4 de cystéine pour produire de LC3-I, qui est encore conjugué avec du PE pour former la membrane LC3-II attaché facilitée par ATG7 et ATG3. La cargaison endommagée cytoplasmique ubiquitinated alors, est captée par des molécules d'adaptateur - p62 ou NBR1 et par la suite livrée à la membrane de phagophore. Autophagosome mûri protège par fusible alors avec les vésicules endolysosomal formant un autolysosome, où la cargaison est dégradée et fournit des éléments nutritifs. AMPK, ampère a activé la protéine kinase ; mTORC1, objectif mammifère du composé 1 de rapamycin ; PI3K, kinase du phosphatidyl-inositol 3 ; PIK3C3, type 3 de sous-unité catalytique du phosphatidyl-inositol 3-Kinase ; LC3, réseau léger 3 de la protéine 1 microtubule-associé ; Ub, ubiquitine ; NBR1, voisin BRCA1 du gène 1.

Les composés affectant la voie autophagy peuvent servir d'approches d'alternative thérapeutique à l'infection SARS-CoV-2

Les chercheurs ont discuté quelques composés qu'affectez directement ou indirectement la voie autophagy et pouvez être employé comme approche d'alternative thérapeutique pour combattre l'infection SARS-CoV-2. Les composés comprennent le rapamycin/sirolimus, une kinase de sérine-thréonine qui sert de régulateur central de métabolisme de cellules, de survie, et de règlement immunisé. C'est un médicament immunodépresseur approuvé par le FDA qui empêche l'objectif mammifère de l'activité du composé 1 de rapamycin (mTORC1). La preuve des études prouve que mTORC1 joue un rôle majeur dans la réplication virale de réglementation.

Everolimus est un autre composé ayant l'efficacité antivirale et est un dérivé de la seconde génération approuvé par le FDA de sirolimus. Trehalose, un disaccharide naturel et non-réducteur trouvé dans les plantes et les micros-organismes, propriétés cytoprotective d'expositions contre beaucoup de troubles métaboliques et maladies neurodegenerative par la commande autophagy.

Un autre composé, valinomycin, est un rapporté antibiotique de cyclodepsipeptide car un composé irrésistible d'anti-coronavirus basé sur l'examen critique de plus de 10.000 candidats de médicament de petite molécule qui bloquent la réplication Radars à ouverture synthétique-CoV.

Plusieurs autres composés nouveaux de petite molécule actuel sont vérifiés et plus d'essais contrôlés randomisés (RCT) sont eus un besoin urgent pour confirmer que ces médicaments n'ont aucune édition sévère de toxicité. Un total de 3.807 tests cliniques sur COVID-19 sont en cours jusqu'ici, et la plupart des composés étudiés sont les médicaments repurposed.

L'autre recherche prouve également que les médicaments induisant particulièrement le flux autophagic peuvent avoir des activités antivirales efficaces dans les patients avec COVID-19. Selon les auteurs, d'autres études approfondies sont justifiées pour décrire exactement le rôle d'autophagy dans la réplication de coronavirus et de permettre le développement des stratégies neuves de demande de règlement qui modulent la cascade autophagy.

L'étude met en valeur l'importance des études de pharmacogenomics en amplifiant les avantages cliniques

Plusieurs approches de demande de règlement se concentrant sur moduler la voie autophagy-endocytic ont été étudiées, et on subissent actuel des essais pour régler la pandémie COVID-19 actuelle.  Ce travail met en valeur l'importance des études de pharmacogenomics en amplifiant les avantages cliniques et les taux de succès de médicament repurposing dans les patients avec COVID-19.

Localiser des déterminants génétiques de la pathogénie virale peut procurer une opportunité unique au médicament repurposing dans la demande de règlement COVID-19 personnalisée.  Les auteurs croient fortement que les inducteurs autophagy comprenant des sirolimus, l'everolimus, le valinomycin, et le trehalose promettent des stratégies alternatives de la demande de règlement COVID-19.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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