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Lo studio esplora il potenziale terapeutico di sfruttamento della cascata autophagy contro COVID-19

Gli studi recenti suggeriscono che il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, come altri coronaviruses, dirotti il vario macchinario della cellula ospite come autophagy per la replica e la patogenesi. Le doppie vescicole della membrana formate durante l'inizio della cascata autophagy serviscono da piattaforma per il montaggio dei complessi della replicazione virale e permettono alla sintesi del RNA. L'uso degli inibitori autophagy quale la clorochina e l'idrossiclorochina inizialmente sono stati usati come strategia potenziale per il trattamento dei pazienti COVID-19. Tuttavia, il loro uso era più successivamente interrogato dovuto gli alti effetti citotossici.

C'è un bisogno urgente per le droghe che possono bloccare l'infezione virale iniziale e spargersi per gestire la pandemia COVID-19 in assenza di trattamento o di un vaccino completamente efficace. Mentre la ricerca ha indicato una forte connessione fra macchinario autophagy e la patogenesi virale, è poco chiara se mirare alla via autophagy contribuirà a combattere contro l'infezione SARS-CoV-2.

I ricercatori recentemente hanno esaminato le conoscenze attuali sui collegamenti fra autophagy e coronaviruses e come questa conoscenza può essere usata ai modulatori autophagy del repurpose come opzioni potenziali del trattamento per COVID-19. L'esame è pubblicato nelle frontiere del giornale in microbiologia.  

Autophagy ed infezioni virali

Autophagy è un meccanismo catabolico cellulare che determina la degradazione delle molecole di proteina indesiderabili e ricicla i materiali degradati. Autophagy in primo luogo è stato descritto in lieviti e evolutionarily è conservato in molte più alte forme di vita. Aiuta nell'omeostasi di mantenimento delle cellule e resiste a invadere gli agenti patogeni cellulari.

Parecchi studi sull'interazione fra i virus e autophagy hanno indicato che molti virus si sono evoluti col passare del tempo per sfuggire alla degradazione autophagy-mediata ed a volte anche per usare i meccanismi autophagy per assistere la loro propria replica. Di conseguenza, molti agenti dimodulazione hanno beni antivirali e corrente stanno provandi ad interventi terapeutici.

Sebbene il collegamento fra l'infezione di coronavirus e il autophagy rimanga poco chiari, le conoscenze attuali indicano che i coronaviruses interagiscono con le molte componenti di macchinario autophagy per facilitare la replicazione virale. Una bugna ovvia che mostra questa connessione è l'induzione delle vescicole o dei autophagosomes (DMVs) caratteristici della doppio membrana e la fiducia dei coronaviruses su DMVs per formare i complessi della RNA-replica e le particelle virali contagiose.

Rappresentazione schematica della via autophagy di base. Sopra la privazione dei fattori di crescita, l
Rappresentazione schematica della via autophagy di base. Sopra la privazione dei fattori di crescita, l'aumento nel livello di ampère e l'infezione dell'agente patogeno piombo all'attivazione di AMPK ed all'inibizione successiva di funzione mTORC1. Al contrario, in presenza dei segnali PI3K-AKT della crescita la via di segnalazione attiva il mTOR. L'inibizione di mTORC1 provoca l'attivazione del complesso di ULK, che phosphorylates Beclin-1, piombo all'attivazione VPS34 ed all'inizio di formazione del phagophore. ULK funziona in un complesso con ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 e ATG101, mentre funzione VPS34 all'interno del complesso PIK3C3 che contiene il suo sottounità regolatore, VPS15, ATG14 e Beclin-1, che ulteriori reclute a WIPI e a ATG2 per allungamento del phagophore. Parecchie proteine di ATG impegnano due sistemi del tipo di ubiquitin evolutionarily conservati di coniugazione - ATG12-ATG5 e (PE) LC3 phosphatidylethanolamine-coniugato (LC3-II) mirati a alla membrana pre--autophagosomal. Nel sistema di coniugazione ATG12-ATG5, il complesso ulteriore interagisce con ATG16, dove ATG7 funziona come un enzima di E1-like e fazioni ATG10 come enzima di E2-like. Nell'altro sistema, LC3 in primo luogo è fenduto da una proteasi ATG4 della cisteina per generare LC3-I, che più ulteriormente è coniugato con PE per formare la membrana LC3-II rilegato facilitata da ATG7 e da ATG3. Il carico nocivo citoplasmico poi ubiquitinated, catturato dalle molecole del convertitore - p62 o NBR1 e successivamente è consegnato alla membrana del phagophore. Autophagosome maturato poi fonde con le vescicole endolysosomal che formano un autolysosome, dove il carico è degradato e fornisce le sostanze nutrienti. AMPK, ampère ha attivato la chinasi proteica; mTORC1, obiettivo mammifero del complesso 1 di rapamicina; PI3K, chinasi del fosfatidilinositolo 3; PIK3C3, tipo catalitico 3 dell'sottounità del fosfatidilinositolo 3-Kinase; LC3, Catena leggera 3 della proteina 1 microtubulo-associato; Ub, ubiquitin; NBR1, vicino BRCA1 del gene 1.

I composti che pregiudicano la via autophagy possono servire da approcci alternativi del trattamento all'infezione SARS-CoV-2

I ricercatori hanno discusso alcuni composti che direttamente o indirettamente pregiudichi la via autophagy e può essere usato come approccio alternativo del trattamento per combattere l'infezione SARS-CoV-2. I composti includono la rapamicina/sirolimus, una chinasi della serina-teonina che servisce da regolatore centrale del metabolismo delle cellule, della sopravvivenza e del regolamento immune. È una droga immunosopressiva approvata dalla FDA che inibisce l'obiettivo mammifero di attività del complesso 1 di rapamicina (mTORC1). La prova dagli studi indica che mTORC1 svolge un ruolo importante nella replicazione virale di regolamentazione.

Everolimus è un altro composto che ha efficacia antivirale ed è un derivato di seconda generazione approvato dalla FDA di sirolimus. Trehalose, un disaccaride naturale e non riducente trovato in piante ed in microrganismi, beni cytoprotective di manifestazioni contro molti disordini metabolici e malattie neurodegenerative attivando autophagy.

Un altro composto, valinomycin, è un antibiotico del ciclodepsipeptide riferito come composto anti--coronavirus coercitivo basato su selezione oltre di 10.000 piccoli candidati della droga della molecola che bloccano la replica SAR-CoV.

Parecchi altri piccoli composti novelli della molecola corrente stanno provandi e le prove controllate ripartite con scelta casuale (RCT) sono necessarie urgentemente per confermare che queste droghe non hanno alcune emissioni severe della tossicità. Complessivamente 3.807 test clinici su COVID-19 sono finora in corso e la maggior parte dei composti studiati sono droghe repurposed.

L'altra ricerca egualmente indica che le droghe specificamente che inducono il cambiamento continuo autophagic possono avere attività antivirali potenti in pazienti con COVID-19. Secondo gli autori, ulteriori studi approfonditi sono autorizzati per descrivere esattamente il ruolo di autophagy nella replica di coronavirus e per permettere lo sviluppo di nuove strategie del trattamento che modulano la cascata autophagy.

Lo studio evidenzia l'importanza degli studi di pharmacogenomics nell'amplificazione dei vantaggi clinici

Parecchi approcci del trattamento che mettono a fuoco sulla modulazione della via autophagy-endocytic sono stati studiati e molti corrente stanno subendo le prove per gestire la pandemia in corso COVID-19.  Questo lavoro evidenzia l'importanza degli studi di pharmacogenomics nell'amplificazione i vantaggi clinici e degli indici di successo della droga che repurposing nei pazienti con COVID-19.

L'individuazione dei fattori determinanti genetici della patogenesi virale può offrire un'opportunità unica per la droga che repurposing nel trattamento personale COVID-19.  Gli autori ritengono forte che gli induttori autophagy compreso il sirolimus, il everolimus, il valinomycin e il trehalose stiano promettendo le strategie alternative del trattamento COVID-19.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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