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O estudo explora o potencial terapêutico de explorar a cascata autophagy contra COVID-19

Os estudos recentes sugerem que o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), como outros coronaviruses, sequestre a vária maquinaria da pilha de anfitrião tal como autophagy para a réplica e a patogénese. As vesículas dobro da membrana formadas durante a iniciação da cascata autophagy servem como uma plataforma para o conjunto de complexos virais da réplica e permitem a síntese do RNA. O uso de inibidores autophagy tais como o chloroquine e o hydroxychloroquine foram usados inicialmente como uma estratégia potencial para o tratamento dos pacientes COVID-19. Contudo, seu uso era mais tarde questionado devido aos efeitos citotóxicos altos.

Há uma necessidade urgente para as drogas que podem obstruir a infecção viral inicial e a espalhar para controlar a pandemia COVID-19 na ausência de um tratamento ou de uma vacina inteiramente eficaz. Quando a pesquisa mostrar uma conexão forte entre a maquinaria autophagy e a patogénese viral, é obscura se visar o caminho autophagy ajudará a lutar contra a infecção SARS-CoV-2.

Os pesquisadores reviram recentemente o conhecimento actual nas relações entre autophagy e coronaviruses e como este conhecimento pode ser usado aos moduladores autophagy do repurpose como opções potenciais do tratamento para COVID-19. A revisão é publicada nas fronteiras do jornal na microbiologia.  

Autophagy e infecções virais

Autophagy é um mecanismo catabólico celular que determine a degradação de moléculas de proteína indesejáveis e recicl os materiais degradados. Autophagy foi descrito primeiramente nos fermentos e é conservado evolutionarily em muitos formulários de vida mais alta. Ajuda na homeostase de manutenção da pilha e resiste invadir os micróbios patogénicos celulares.

Diversos estudos na interacção entre vírus e autophagy mostraram que muitos vírus evoluíram ao longo do tempo para escapar a degradação autophagy-negociada e para usar às vezes mesmo mecanismos autophagy para ajudar a sua própria réplica. Consequentemente, muitos agentes demodulação têm propriedades antivirosas e estão sendo testados actualmente para intervenções terapêuticas.

Embora a relação entre a infecção do coronavirus e o autophagy permaneçam obscuros, o conhecimento actual mostra que os coronaviruses interagem com muitos componentes da maquinaria autophagy para facilitar a réplica viral. Um indício óbvio que mostra esta conexão é a indução das vesículas ou de autophagosomes (DMVs) característicos da dobro-membrana e a confiança dos coronaviruses em DMVs para formar complexos da RNA-réplica e partículas virais infecciosas.

Representação esquemática do caminho autophagy básico. Em cima da privação de factores de crescimento, o aumento no nível do ampère e a infecção do micróbio patogénico conduzem à activação de AMPK e à inibição subseqüente da função mTORC1. Ao contrário, na presença dos sinais PI3K-AKT do crescimento o caminho da sinalização activa o mTOR. A inibição de mTORC1 conduz à activação do complexo de ULK, que os phosphorylates Beclin-1, conduzindo à activação VPS34 e à iniciação da formação do phagophore. ULK funcionar em um complexo com ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 e ATG101, quando a função VPS34 dentro do complexo PIK3C3 que contem sua subunidade reguladora, o VPS15, o ATG14 e o Beclin-1, que recrutas mais adicionais a WIPI e a ATG2 para o alongamento do phagophore. Diversas proteínas de ATG contratam dois conservados evolutionarily ubiquitin-como os sistemas da conjugação - ATG12-ATG5 e LC3 phosphatidylethanolamine-conjugado (LC3-II) visados à membrana pre-autophagosomal. No sistema da conjugação ATG12-ATG5, o complexo mais adicional interage com o ATG16, onde ATG7 funciona como uma enzima de E1-like e os factores ATG10 como uma enzima de E2-like. No outro sistema, LC3 é fendido primeiramente por um protease ATG4 do cysteine para gerar LC3-I, que é conjugado mais com PE para formar a membrana LC3-II encadernado facilitada por ATG7 e por ATG3. A carga danificada citoplasmática ubiquitinated então, é capturada por moléculas do adaptador - p62 ou NBR1 e entregada subseqüentemente à membrana do phagophore. Autophagosome amadurecido funde então com as vesículas endolysosomal que formam um autolysosome, onde a carga é degradada e fornece nutrientes. AMPK, ampère activou a quinase de proteína; mTORC1, alvo mamífero do complexo 1 do rapamycin; PI3K, quinase do phosphatidylinositol 3; PIK3C3, tipo catalítico 3 da subunidade do Phosphatidylinositol 3-Kinase; LC3, corrente clara 3 da proteína 1 microtubule-associado; Ub, ubiquitin; NBR1, vizinho BRCA1 do gene 1.
Representação esquemática do caminho autophagy básico. Em cima da privação de factores de crescimento, o aumento no nível do ampère e a infecção do micróbio patogénico conduzem à activação de AMPK e à inibição subseqüente da função mTORC1. Ao contrário, na presença dos sinais PI3K-AKT do crescimento o caminho da sinalização activa o mTOR. A inibição de mTORC1 conduz à activação do complexo de ULK, que os phosphorylates Beclin-1, conduzindo à activação VPS34 e à iniciação da formação do phagophore. ULK funcionar em um complexo com ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 e ATG101, quando a função VPS34 dentro do complexo PIK3C3 que contem sua subunidade reguladora, o VPS15, o ATG14 e o Beclin-1, que recrutas mais adicionais a WIPI e a ATG2 para o alongamento do phagophore. Diversas proteínas de ATG contratam dois conservados evolutionarily ubiquitin-como os sistemas da conjugação - ATG12-ATG5 e (PE) LC3 phosphatidylethanolamine-conjugado (LC3-II) visados à membrana pre-autophagosomal. No sistema da conjugação ATG12-ATG5, o complexo mais adicional interage com o ATG16, onde ATG7 funciona como uma enzima de E1-like e os factores ATG10 como uma enzima de E2-like. No outro sistema, LC3 é fendido primeiramente por um protease ATG4 do cysteine para gerar LC3-I, que é conjugado mais com PE para formar a membrana LC3-II encadernado facilitada por ATG7 e por ATG3. A carga danificada citoplasmática ubiquitinated então, é capturada por moléculas do adaptador - p62 ou NBR1 e entregada subseqüentemente à membrana do phagophore. Autophagosome amadurecido funde então com as vesículas endolysosomal que formam um autolysosome, onde a carga é degradada e fornece nutrientes. AMPK, ampère activou a quinase de proteína; mTORC1, alvo mamífero do complexo 1 do rapamycin; PI3K, quinase do phosphatidylinositol 3; PIK3C3, tipo catalítico 3 da subunidade do Phosphatidylinositol 3-Kinase; LC3, corrente clara 3 da proteína 1 microtubule-associado; Ub, ubiquitin; NBR1, vizinho BRCA1 do gene 1.

Os compostos que afetam o caminho autophagy podem servir como aproximações alternativas do tratamento à infecção SARS-CoV-2

Os pesquisadores discutiram alguns compostos que afecte directamente ou indirectamente o caminho autophagy e possa ser usado como uma aproximação alternativa do tratamento para combater a infecção SARS-CoV-2. Os compostos incluem o rapamycin/sirolimus, uma quinase da serine-treonina que serva como um regulador central do metabolismo da pilha, da sobrevivência, e do regulamento imune. É uma droga immunosuppressive aprovado pelo FDA que iniba o alvo mamífero da actividade do complexo 1 do rapamycin (mTORC1). A evidência dos estudos mostra que mTORC1 joga um papel importante em regular a réplica viral.

Everolimus é um outro composto tendo a eficácia antivirosa e é um derivado de segunda geração aprovado pelo FDA do sirolimus. Trehalose, um natural, não-reduzindo o disaccharide encontrado nas plantas e nos micro-organismos, propriedades cytoprotective das mostras contra muitas desordens metabólicas e doenças neurodegenerative ativando autophagy.

Um outro composto, valinomycin, é um antibiótico do cyclodepsipeptide relatado como um anti-coronavirus composto de obrigação baseado na selecção sobre de 10.000 candidatos pequenos da droga da molécula que obstruem a réplica SARS-CoV.

Diversos outros compostos pequenos novos da molécula estão sendo testados actualmente e as experimentações controladas randomized (RCT) são urgente necessários confirmar que estas drogas não têm nenhuma edições severa da toxicidade. Um total de 3.807 ensaios clínicos em COVID-19 é em andamento até agora, e a maioria dos compostos estudados são drogas repurposed.

A outra pesquisa igualmente mostra que as drogas que induzem especificamente o fluxo autophagic podem ter actividades antivirosas poderosos nos pacientes com COVID-19. De acordo com os autores, uns estudos detalhados mais adicionais são justificados para descrever exactamente o papel de autophagy na réplica do coronavirus e para permitir a revelação das estratégias novas do tratamento que modulam a cascata autophagy.

O estudo destaca a importância de estudos do pharmacogenomics em impulsionar benefícios clínicos

Diversas aproximações do tratamento que centram-se sobre a modulação do caminho autophagy-endocytic foram estudadas, e muitas estão submetendo-se actualmente a experimentações para controlar a pandemia COVID-19 em curso.  Este trabalho destaca a importância de estudos do pharmacogenomics em impulsionar benefícios clínicos e as taxas de êxito de droga que repurposing nos pacientes com COVID-19.

Encontrar causas determinantes genéticas da patogénese viral pode oferecer uma oportunidade original para a droga que repurposing no tratamento COVID-19 personalizado.  Os autores acreditam fortemente que os indutor autophagy que incluem o sirolimus, o everolimus, o valinomycin, e o trehalose estão prometendo estratégias alternativas do tratamento COVID-19.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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