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El estudio explora el potencial terapéutico de explotar la cascada autophagy contra COVID-19

Los estudios recientes sugieren que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, como otros coronaviruses, secuestre la diversa maquinaria de la célula huesped tal como autophagy para la réplica y la patogenesia. Las vesículas dobles de la membrana formadas durante el lanzamiento de la cascada autophagy sirven como plataforma para el montaje de los complejos virales de la réplica y habilitan síntesis del ARN. El uso de inhibidores autophagy tales como cloroquina y el hydroxychloroquine fueron utilizados inicialmente como estrategia potencial para el tratamiento de los pacientes COVID-19. Sin embargo, su uso era más adelante preguntado debido a los altos efectos citotóxicos.

Hay una necesidad urgente de las drogas que pueden cegar la infección viral inicial y extenderse para controlar el pandémico COVID-19 en ausencia de un tratamiento o de una vacuna completo efectivo. Mientras que la investigación ha mostrado una conexión fuerte entre la maquinaria autophagy y la patogenesia viral, es no entendible si el alcance del camino autophagy ayuda a luchar contra la infección SARS-CoV-2.

Los investigadores revisaron recientemente conocimiento actual en eslabones entre autophagy y los coronaviruses y cómo este conocimiento se puede utilizar a los moduladores autophagy del repurpose como opciones potenciales del tratamiento para COVID-19. La revista se publica en las fronteras del gorrón en microbiología.  

Autophagy e infecciones virales

Autophagy es un mecanismo catabólico celular que determina la degradación de las moléculas de proteína indeseables y recicla los materiales degradados. Autophagy primero fue descrito en levaduras y evolutionarily se conserva en muchas formas de una vida más alta. Ayuda en homeostasis de la célula que mantiene y resiste el invadir de patógeno celulares.

Varios estudios en la interacción entre los virus y autophagy han mostrado que muchos virus se han desarrollado en un cierto plazo para escape la degradación autophagy-mediada y a veces incluso para utilizar mecanismos autophagy para ayudar a su propia réplica. Por consiguiente, muchos agentes de autophagy-modulación tienen propiedades antivirus y se están probando actualmente para las intervenciones terapéuticas.

Aunque el eslabón entre la infección del coronavirus y el autophagy siga siendo no entendibles, el conocimiento actual muestra que los coronaviruses obran recíprocamente con los muchos componentes de la maquinaria autophagy para facilitar la réplica viral. Una pista obvia que muestra esta conexión es la inducción de las vesículas o de los autophagosomes (DMVs) característicos de la doble-membrana y la confianza de coronaviruses en DMVs para formar complejos de la ARN-réplica y partículas virales infecciosas.

Representación esquemática del camino autophagy básico. Sobre la privación de los factores de incremento, el aumento en nivel del amperio y la infección el patógeno llevan a la activación de AMPK y a la inhibición subsiguiente de la función mTORC1. En cambio, en presencia de las señales PI3K-AKT del incremento el camino de la transmisión de señales activa el mTOR. La inhibición de mTORC1 da lugar a la activación del complejo de ULK, que los fosforilatos Beclin-1, llevando a la activación VPS34 y al lanzamiento de la formación del phagophore. ULK funciona en un complejo con ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 y ATG101, mientras que la función VPS34 dentro del complejo PIK3C3 que contiene su subunidad reguladora, VPS15, ATG14 y Beclin-1, que otros reclutas a WIPI y a ATG2 para la elongación del phagophore. Varias proteínas de ATG dedican dos evolutionarily conservados ubiquitin-como los sistemas de la conjugación - ATG12-ATG5 y LC3 phosphatidylethanolamine-conjugado (LC3-II) apuntados a la membrana pre-autophagosomal. En el sistema de la conjugación ATG12-ATG5, el complejo más futuro obra recíprocamente con ATG16, donde ATG7 funciona como una enzima de E1-like y las facciones ATG10 como una enzima de E2-like. En el otro sistema, LC3 primero es hendido por una proteasa ATG4 de la cisteína para generar LC3-I, que se conjuga más a fondo con el PE para formar la membrana LC3-II encuadernado facilitada por ATG7 y ATG3. El cargamento dañado citoplásmico entonces ubiquitinated, es capturado por las moléculas del adaptador - p62 o NBR1 y entregado posteriormente a la membrana del phagophore. Autophagosome madurada entonces funde con las vesículas endolysosomal que forman un autolysosome, donde el cargamento se degrada y ofrece los alimentos. AMPK, amperio activó la cinasa de proteína; mTORC1, objetivo mamífero del complejo 1 del rapamycin; PI3K, cinasa del fosfatidilinositol 3; PIK3C3, tipo catalítico 3 de la subunidad del fosfatidilinositol 3-Kinase; LC3, cadena liviana 3 de la proteína 1 microtubule-asociado; Ub, ubiquitin; NBR1, vecino BRCA1 del gen 1.
Representación esquemática del camino autophagy básico. Sobre la privación de los factores de incremento, el aumento en nivel del amperio y la infección el patógeno llevan a la activación de AMPK y a la inhibición subsiguiente de la función mTORC1. En cambio, en presencia de las señales PI3K-AKT del incremento el camino de la transmisión de señales activa el mTOR. La inhibición de mTORC1 da lugar a la activación del complejo de ULK, que los fosforilatos Beclin-1, llevando a la activación VPS34 y al lanzamiento de la formación del phagophore. ULK funciona en un complejo con ULK1, ULK2, FIP200, ATG13 y ATG101, mientras que la función VPS34 dentro del complejo PIK3C3 que contiene su subunidad reguladora, VPS15, ATG14 y Beclin-1, que otros reclutas a WIPI y a ATG2 para la elongación del phagophore. Varias proteínas de ATG dedican dos evolutionarily conservados ubiquitin-como los sistemas de la conjugación - ATG12-ATG5 y (PE) LC3 phosphatidylethanolamine-conjugado (LC3-II) apuntados a la membrana pre-autophagosomal. En el sistema de la conjugación ATG12-ATG5, el complejo más futuro obra recíprocamente con ATG16, donde ATG7 funciona como una enzima de E1-like y las facciones ATG10 como una enzima de E2-like. En el otro sistema, LC3 primero es hendido por una proteasa ATG4 de la cisteína para generar LC3-I, que se conjuga más a fondo con el PE para formar la membrana LC3-II encuadernado facilitada por ATG7 y ATG3. El cargamento dañado citoplásmico entonces ubiquitinated, es capturado por las moléculas del adaptador - p62 o NBR1 y entregado posteriormente a la membrana del phagophore. Autophagosome madurada entonces funde con las vesículas endolysosomal que forman un autolysosome, donde el cargamento se degrada y ofrece los alimentos. AMPK, amperio activó la cinasa de proteína; mTORC1, objetivo mamífero del complejo 1 del rapamycin; PI3K, cinasa del fosfatidilinositol 3; PIK3C3, tipo catalítico 3 de la subunidad del fosfatidilinositol 3-Kinase; LC3, cadena liviana 3 de la proteína 1 microtubule-asociado; Ub, ubiquitin; NBR1, vecino BRCA1 del gen 1.

Las composiciones que afectan a camino autophagy pueden servir como aproximaciones alternativas del tratamiento a la infección SARS-CoV-2

Los investigadores discutieron algunas composiciones que directa o indirectamente afectan al camino autophagy y se pueden utilizar como aproximación alternativa del tratamiento para combate la infección SARS-CoV-2. Las composiciones incluyen el rapamycin/el sirolimus, una cinasa de la serina-treonina que sirva como regulador central del metabolismo de la célula, de la supervivencia, y de la regla inmune. Es una droga inmunosupresiva aprobada por la FDA que inhibe el objetivo mamífero de la actividad del complejo 1 del rapamycin (mTORC1). Las pruebas de estudios muestran que mTORC1 desempeña un papel importante en la regulación de la réplica viral.

Everolimus es otra composición que tiene eficacia antivirus y es un derivado de segunda generación aprobado por la FDA del sirolimus. Trehalose, un disacárido natural, no reductor encontrado en plantas y microorganismos, propiedades cytoprotective de las demostraciones contra muchos desordenes metabólicos y enfermedades neurodegenerative activando autophagy.

Otra composición, valinomycin, es un antibiótico del ciclodepsipéptido denunciado como composición anti-coronavirus que obliga basada en la investigación sobre de 10.000 pequeños candidatos de la droga de la molécula que cieguen la réplica SARS-CoV.

Varias otras pequeñas composiciones nuevas de la molécula se están probando actualmente y juicios controladas seleccionadas al azar (RCT) se necesitan urgente para confirmar que estas drogas no tengan ninguna entregas severa de la toxicidad. Un total de 3.807 juicios clínicas en COVID-19 están en curso hasta ahora, y la mayor parte de las composiciones estudiadas son drogas repurposed.

La otra investigación también muestra que las drogas que inducen específicamente fundente autophagic pueden tener actividades antivirus potentes en pacientes con COVID-19. Según los autores, otros estudios profundizados se autorizan para describir exacto el papel de autophagy en la réplica del coronavirus y para permitir el revelado de las nuevas estrategias del tratamiento que modulan la cascada autophagy.

El estudio destaca la importancia de los estudios del pharmacogenomics en reforzar ventajas clínicas

Varias aproximaciones del tratamiento que se centraban en la modulación de camino autophagy-endocytic se han estudiado, y muchas están experimentando actualmente juicios para controlar el pandémico en curso COVID-19.  Este trabajo destaca la importancia de los estudios del pharmacogenomics en reforzar ventajas clínicas y los índices de éxito de droga repurposing en pacientes con COVID-19.

El localización de determinantes genéticos de la patogenesia viral puede ofrecer una oportunidad única para la droga repurposing en el tratamiento personalizado COVID-19.  Los autores creen fuertemente que los inductores autophagy incluyendo sirolimus, everolimus, el valinomycin, y el trehalose están prometiendo estrategias alternativas del tratamiento COVID-19.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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