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Les chercheurs d'UVA découvrent des approches potentielles de demande de règlement pour la perte de muscle dans le type 1 de dystrophie myotonique

L'université des chercheurs d'École de Médecine de la Virginie ont recensé des analyses neuves et la demande de règlement potentielle s'approche pour la perte de muscle dans le type 1 de dystrophie myotonique (DM1), le type de dystrophie musculaire le plus courant.

Les chercheurs d
Mani S. Mahadevan, DM, était l'un des découvreurs du gène responsable du type 1 de dystrophie myotonique et avait recherché la dystrophie myotonique pendant plus de trois décennies. Crédit d'image : Santé d'UVA

Résultats DM1 dans la production et l'habillage de l'ARN toxique en cellules musculaires. L'équipe d'UVA a développé une approche neuve pour modéliser comment les muscles avec le ce ARN toxique répondent aux dégâts.

Normalement, les dégâts de muscle - comme de l'exercice tendu - stimulent la production accrue des cellules satellites appelées de cellules souche de muscle. Muscles de régénéré et de réglage de ces cellules puis. Cependant, utilisant leur modèle DM1, les chercheurs d'UVA ont constaté que l'habillage toxique d'ARN entraîne une réduction du nombre de cellules satellites. Les dégâts répétés donnent droit au lieu de les tissus musculaires sains par la graisse et la fibrose, les cachets classiques de la dystrophie musculaire.

En collaboration avec IONIS Pharmaceuticals Inc., les chercheurs ont employé un appelé composé un oligonucléotide antisens (ASO) ce des objectifs l'ARN toxique pour la dégradation. Ils ont constaté qu'il pouvait renverser les effets néfastes sur des cellules satellites et la régénération de muscle chez des souris de laboratoire, proposant les avenues possibles pour traiter la dystrophie musculaire dans les patients avec la dystrophie myotonique.

La « perte de muscle et son remontage par le gros et fibrotique tissu est un problème majeur dans les dystrophies musculaires, y compris DM1, » a dit le chercheur Mani S. Mahadevan, DM, un professeur au Service de Pathologie de l'UVA.

Notre capacité d'étudier ceci dans un système modèle nous a aidés à découvrir les effets sur des cellules souche de muscle. D'une manière primordiale, elle nous a donné l'occasion de vérifier si les demandes de règlement potentielles visaient à se débarasser de l'ARN toxique pourraient être avantageuses. »

Mani S. Mahadevan, DM, chercheur et professeur, le Service de Pathologie de l'UVA

Dystrophie myotonique de compréhension

La dystrophie myotonique et les maladies génétiques assimilées ont comme conséquence la perte et la faiblesse de neutralisation de muscle. On estime que les deux formes principales de la dystrophie myotonique affectent jusqu'à 1 dans 2.100 personnes.                    

Mahadevan était l'un des découvreurs du gène responsable de DM1 et avait recherché la dystrophie myotonique pendant plus de trois décennies. Lui et les collègues étaient parmi le premiers pour expliquer le concept de la toxicité d'ARN - l'idée que l'accumulation nuisible d'ARN de mutant à l'intérieur des cellules peut entraîner les maladies telles que la dystrophie musculaire. Mais il a été difficile que les scientifiques explorent les effets de cet habillage sur la régénération de muscle. Ainsi Mahadevan et son équipe ont développé leur modèle neuf dans l'espoir d'obtenir une meilleure compréhension du rôle de l'ARN toxique sur des muscles.

Leurs découvertes offrent les analyses importantes qu'elles croient seront importantes pour développer des demandes de règlement neuves. Par exemple, la réduction du nombre de cellules satellites de muscle-réparation a été associée à un délai de la régénération de muscle et de la maturation faible de fibre musculaire.

Les chercheurs pouvaient alors viser l'ARN toxique chez des souris de laboratoire pour rectifier les problèmes avec la régénération de muscle. L'approche a également remis les rangs des cellules satellites qui réparent les dégâts de muscle.

L'espoir de scientifiques que la réussite de l'approche dans leur modèle pourrait éventuellement mener aux demandes de règlement neuves pour des patients présentant la dystrophie myotonique.

Nous continuons à étudier les effets de la toxicité d'ARN sur les systèmes variés de fuselage, y compris les muscles et le coeur, dans l'espoir de recenser les objectifs et les voies neufs pour la demande de règlement. Le fait qu'un composé qui vise l'ARN toxique était avantageux en rectifiant la réaction faible aux dégâts de muscle est prometteur. Beaucoup de compagnies développent activement des stratégies pour viser l'ARN toxique, et mon espoir est qu'un ou plusieurs de ces derniers seront utiles comme demandes de règlement pour la dystrophie myotonique dans un avenir proche. »

Mani S. Mahadevan, DM

Découvertes publiées

Les chercheurs ont publié leurs découvertes en Génétique Moléculaire Humaine de tourillon scientifique. L'équipe de recherche s'est composée de Ramesh S. Yadava, mahua Mandal, Jack M. Giese, Frank Rigo, C. Frank Bennett et Mahadevan. Rigo et Bennett sont avec Ionis, alors que les autres membres de l'équipe font partie du Service de Pathologie de l'UVA.

Le travail a été supporté par les instituts nationaux de la santé, de la concession R01AR071170, et du cercle en pierre des amis.

Source:
Journal reference:

Yadava, R.S., et al. (2021) Modeling muscle regeneration in RNA toxicity mice. Human Molecular Genetics. doi.org/10.1093/hmg/ddab108.