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Os pesquisadores de UVA descobrem aproximações potenciais do tratamento para a perda do músculo no tipo da distrofia myotonic - 1

A universidade de pesquisadores da Faculdade de Medicina de Virgínia identificou introspecções novas e o tratamento potencial aproxima-se para a perda do músculo no tipo da distrofia myotonic - 1 (DM1), o formulário o mais comum da distrofia muscular.

Os pesquisadores de UVA descobrem aproximações potenciais do tratamento para a perda do músculo no tipo da distrofia myotonic - 1
Mani S. Mahadevan, DM, era um dos descobridores do gene responsável para o tipo da distrofia myotonic - 1 e tem pesquisado a distrofia myotonic por mais de três décadas. Crédito de imagem: Saúde de UVA

Resultados DM1 na produção e no acúmulo de um RNA tóxico em pilhas de músculo. A equipe de UVA desenvolveu uma aproximação nova para modelar como os músculos com este RNA tóxico respondem a dano.

Normalmente, dano do músculo - como do exercício árduo - estimula a produção aumentada de células estaminais de músculo chamadas pilhas satélites. Músculos do regenerado e do reparo destas pilhas então. Contudo, usando seu modelo DM1, os pesquisadores de UVA encontraram que o acúmulo tóxico do RNA causa uma redução no número de pilhas satélites. Dano repetido resulta em substituição dos tecidos saudáveis do músculo pela gordura e pela fibrose, as indicações clássicas da distrofia muscular.

Em colaboração com IONIS Pharmaceuticals Inc., os pesquisadores usaram um composto chamado um oligonucleotide antisentido (ASO) esse alvos o RNA tóxico para a degradação. Encontraram que podia inverter os efeitos prejudiciais em pilhas e na regeneração satélites do músculo nos ratos do laboratório, sugerindo avenidas possíveis para tratar a distrofia muscular nos pacientes com a distrofia myotonic.

Do “a perda músculo e sua substituição pelo tecido gordo e fibrotic são um problema grave nos dystrophies musculares, incluindo DM1,” disse o pesquisador Mani S. Mahadevan, DM, um professor no departamento de UVA da patologia.

Nossa capacidade para estudar isto em um sistema modelo ajudou-nos a descobrir os efeitos em células estaminais do músculo. Mais importante, deu-nos a possibilidade testar se os tratamentos potenciais visaram obter livrados do RNA tóxico poderiam ser benéficos.”

Mani S. Mahadevan, DM, pesquisador e professor, o departamento de UVA da patologia

Distrofia myotonic compreensiva

A distrofia de Myotonic e as doenças genéticas similares conduzem à perda e à fraqueza de desabilitação do músculo. Os dois formulários principais da distrofia myotonic são calculados para afectar até 1 em 2.100 povos.                    

Mahadevan era um dos descobridores do gene responsável para DM1 e tem pesquisado a distrofia myotonic por mais de três décadas. E os colegas estavam entre o primeiro para demonstrar o conceito da toxicidade do RNA - a ideia que a acumulação prejudicial de RNA do mutante dentro das pilhas pode causar doenças tais como a distrofia muscular. Mas foi difícil para cientistas explorar os efeitos desse acúmulo na regeneração do músculo. Assim Mahadevan e sua equipe desenvolveram seu modelo novo na esperança de obter uma compreensão melhor do papel do RNA tóxico nos músculos.

Seus resultados oferecem as introspecções importantes que acreditam serão importantes para desenvolver tratamentos novos. Por exemplo, a redução no número de pilhas satélites dereparação foi associada com um atraso na regeneração do músculo e na maturação deficiente da fibra de músculo.

Os pesquisadores podiam então visar o RNA tóxico em ratos do laboratório para corrigir os problemas com regeneração do músculo. A aproximação igualmente restaurou os graus das pilhas satélites que reparam dano do músculo.

A esperança que dos cientistas o sucesso da aproximação em seu modelo poderia eventualmente conduzir aos tratamentos novos para pacientes com distrofia myotonic.

Nós estamos continuando a estudar os efeitos da toxicidade do RNA em vários sistemas do corpo, incluindo os músculos e o coração, na esperança de identificar alvos e maneiras novos para o tratamento. O facto de que um composto que vise o RNA tóxico era benéfico em corrigir a resposta deficiente a dano do músculo é prometedor. Muitas empresas estão desenvolvendo activamente estratégias para visar o RNA tóxico, e minha esperança é que uma ou vária destes será útil como tratamentos para a distrofia myotonic em um futuro próximo.”

Mani S. Mahadevan, DM

Resultados publicados

Os pesquisadores publicaram seus resultados na genética molecular humana de jornal científico. A equipa de investigação consistiu em Ramesh S. Yadava, Mahua Mandal, Jack M. Giese, Frank Rigo, C. Frank Bennett e Mahadevan. Rigo e Bennett são com Ionis, quando os outros membros da equipe forem parte do departamento de UVA da patologia.

O trabalho foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais, de concessão R01AR071170, e do círculo de pedra dos amigos.

Source:
Journal reference:

Yadava, R.S., et al. (2021) Modeling muscle regeneration in RNA toxicity mice. Human Molecular Genetics. doi.org/10.1093/hmg/ddab108.