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composti antivirali di promessa puntuali degli schermi del Genoma-disgaggio CRISPR contro SARS-CoV-2

In una pubblicazione recente attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, gli scienziati negli Stati Uniti hanno utilizzato gli schermi knockout del genoma-disgaggio CRISPR per identificare i fattori che promuovono l'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, rivelanti il potenziale per attività di vasto-spettro attraverso la famiglia di coronavirus.

Mentre gli efficaci vaccini contro la malattia di coronavirus (COVID-19) stanno amministrandi globalmente ad un passo senza precedenti, c'è ancora una necessità estrema per le terapie antivirali, particolarmente tenendo conto dell'emergenza delle varianti antigenicamente distinte SARS-CoV-2 di preoccupazione attraverso il mondo.

I Antivirals possono essere raggruppati in due categorie di base, host-miranti e virus-miranti, di cui tutt'e due autorizzano una comprensione accurata dei meccanismi molecolari usati dagli agenti virali per ripiegare in celle.

Ancora, siamo informati che replica dei coronaviruses usando una serie affermata di eventi molecolari, dove i fattori ospite sono presenti ad ogni punto - rappresentare a loro volta gli obiettivi potenzialmente druggable.

Considerando l'esigenza di una comprensione adeguata degli schermi genoma di ampiezza nell'identificazione dei fattori ospite necessari per la replicazione virale come pure l'impatto globale tremendo COVID-19 della pandemia corrente, è di nessuna meraviglia che molti gruppi di ricerca usano questo approccio per studiare SARS-CoV-2.

Di conseguenza, un gruppo di ricerca dal portato dagli USA dal Dott. Marco Grodzki dal dipartimento della genetica molecolare e microbiologia, istituto universitario di medicina all'università di Florida - ha eseguito un'analisi globale delle interazioni fra il host e i coronaviruses dell'essere umano dagli schermi genoma di ampiezza in due linee cellulari differenti.

Schermi Knockout e prova dell'inibitore

Più specificamente, questo gruppo di ricerca ha perseguito gli schermi knockout del genoma-disgaggio CRISPR in due linee cellulari con SARS-CoV-2 e il coronavirus umano OC43 che causa il raffreddore. Le linee cellulari che hanno usato erano Vero E6 (celle epiteliali del rene da un cercopiteco africano) e HEK293T (celle embrionali umane del rene) ectopically che esprime il ricevitore ACE2.

Egualmente hanno determinato se le vie specifiche ed i prodotti del gene identificati in questi schermi potrebbero essere mirati a con gli inibitori disponibili nel commercio per fermare l'infezione con i coronaviruses umani. Molti geni in questione nel regolamento del ciclo cellulare sono stati analizzati e le copie virali del genoma sono state quantificate in celle curate con ciascuno composto.

Per concludere, i ricercatori egualmente hanno eseguito un'analisi comparativa completa di tutti gli schermi genoma di ampiezza pubblicati SARS-CoV-2 fin qui in uno sforzo per identificare gli obiettivi salienti e per informare ulteriore sviluppo della droga.

Antivirals che mirano ai fattori riconosciuti ospite

In breve, gli schermi genoma di ampiezza di CRISPR in Vero E6 e le celle HEK293T-hACE2 hanno identificato i fattori specifici ospite richiesti per l'infezione con i coronaviruses umani. Un sottoinsieme dei candidati del gene che promuovono la replicazione virale egualmente è stato convalidato.

Inoltre, le droghe che mirano al host selezionato scompone l'efficacia in fattori in vitro video contro SARS-CoV-2, che ha incluso i vari inibitori del ciclo cellulare, un inibitore di endocytosis ed un inibitore della chinasi 1 dell'Carro armato-associazione. Queste droghe hanno potuto essere repurposed per il trattamento di COVID-19 nell'immediato futuro.

I fattori ospite in questione nel regolamento del ciclo cellulare sono stati arricchiti negli schermi che sono stati perseguiti in questo studio, come erano alcune altre componenti chiavi della via programmata di disintegrazione del RNA messaggero. Conformemente ai risultati ottenuti, le differenze cella-tipo-specifiche nell'uso dei lisosomi per uscita umana di coronavirus egualmente sono state suggerite.

Verso la comprensione delle interazioni chiave

“I nostri studi confermano ed ampliano l'organismo crescente di letteratura messo a fuoco sulle interazioni umane chiave di comprensione delle cellule del coronavirus-host„, dicono gli autori di questo documento del bioRxiv.

“La ridondanza equo limitata nei fattori proviral identificati attraverso il nostro studio ed altri studi pubblicati facendo uso degli schermi genoma di ampiezza di CRISPR evidenzia l'estesa portata di queste interazioni e suggerisce che ancor più i fattori ospite restino scoprire„, essi aggiunge.

Comunque, le differenze nei tipi delle cellule e negli stati variabili di infezione indiscutibilmente influenzano i risultati degli schermi; quindi, questo ha potuto essere un modo ottenere le nuove comprensioni nei meccanismi e nelle caratteristiche sottili della replica SARS-CoV-2.

Di conseguenza, gli studi molecolari meticolosi che verificano le ipotesi analoghe di questa (e del provenire dagli schermi affini del genoma-disgaggio CRISPR) rappresentano un punto seguente chiave. Il lavoro supplementare egualmente è necessario per determinare il meccanismo di atto dei composti novelli prima che possano essere utilizzati nell'ambiente clinico.

Riassunto dei geni trovati in questo ed altri studi ed i loro ruoli potenziali nel ciclo di vita SARS-CoV-2. I fattori ospite identificati in schermi di CRISPR sono presentati adiacente alla fase presunta della replicazione virale in cui funzionano. I geni colore-sono codificati hanno basato sulla loro identificazione nei nostri ed altri studi pubblicati, come indicato nella legenda. I fattori ospite di HCoV della pentola del candidato sono indicati con gli asterischi rossi. Le repliche del virus con una serie di punti molecolari ben definiti. 1-2) Dopo il virion che lega a ACE2, SARS-CoV-2 può fondere alla membrana di plasma o dopo il endocytosis. I proteoglicani del solfato di Heparan migliorano il collegamento virale alle celle in modo dai fattori ospite in questione nella biosintesi del solfato di heparan (B3GAT3, EXT1, EXTL3, SLC35B2) ed in glicosilazione (A4GALT, ALG5, ALG9) possono svolgere un ruolo nell
Il riassunto dei geni ha trovato in questo ed altri studi ed i loro ruoli potenziali nel ciclo di vita SARS-CoV-2. I fattori ospite identificati in schermi di CRISPR sono presentati adiacente alla fase presunta della replicazione virale in cui funzionano. I geni colore-sono codificati hanno basato sulla loro identificazione nei nostri ed altri studi pubblicati, come indicato nella legenda. I fattori ospite di HCoV della pentola del candidato sono indicati con gli asterischi rossi. Le repliche del virus con una serie di punti molecolari ben definiti. 1-2) Dopo il virion che lega a ACE2, SARS-CoV-2 può fondere alla membrana di plasma o dopo il endocytosis. I proteoglicani del solfato di Heparan migliorano il collegamento virale alle celle in modo dai fattori ospite in questione nella biosintesi del solfato di heparan (B3GAT3, EXT1, EXTL3, SLC35B2) ed in glicosilazione (A4GALT, ALG5, ALG9) possono svolgere un ruolo nell'entrata virale. Le proteine di IFITM sono proposte per promuovere la fusione alla superficie delle cellule ma per inibire la fusione nei endosomes. Ospiti i fattori in questione in endocytosis (C18orf8, CCZ1, CCZ1B, CLTC, EPN1, WDR81, WDR91), il trasporto vescicolare (DNM2, PIK3C3, RAB7A, TMEM106B, SNX27, VAC14, VPS35) e la fusione amphisome lisosoma/di maturazione (ATP6VIE1, ATPCV1G1, ATP6V1A, CTSL, GDI2, TMEM41B) probabilmente facilita il virion che uncoating. 3) il genoma del RNA di positivo-senso poi è tradotto per produrre i poliproteici nonstructural che sono co--di traduzione fenduti per formare i nsps maturi. Determinati fattori ospite come RNH1 e DAZ3 possono servire a proteggere il genoma virale da degradazione dagli enzimi ospite. 4) i nsps formano il replicase virale che monta sulle membrane organellar per formare rispettivamente i complessi della trascrizione e della replica (RTC) dove i genoma della progenie e trascrizioni strutturali/accessorie della proteina sono prodotti. le componenti EDC4 e XRN1 dell'P-organismo, identificati in questo studio, possono svolgere un ruolo nella stabilità del RNA o nel montaggio virale di mantenimento del RTC. 5) le proteine strutturali ed accessorie sono tradotte ed inserzione strutturale delle proteine in membrana di ER. SLC39A1 ER-localizzato può svolgere un ruolo in questo trattamento. 6) il germoglio di Nucleocapsids nel ERGIC, potenzialmente aiutato dal host scompone ERGIC3, SEC63, SLC33A1 e SCAP in fattori. 7) i virions della progenie si formano mentre attraversano con il Golgi e le proteine strutturali sono glicosilate. 8) uscita di Virions la cella con esocitosi tipica (DNM2, EXOC2, EXT1, EXTL3, MYH13, SNX27, VPS35) o uscita lysosomal nonclassical (GNPTAB, GNPTG, NAGPA, NPC1, TMEM106B, PIP4P1). I numerosi fattori ospite con i ruoli diretti meno ovvi nella promozione dei punti nel ciclo di vita virale egualmente sono stati identificati in schermi di CRISPR. Per esempio, i numerosi fattori che regolamentano il ciclo cellulare (BAX, CDK4, CDKN1A, DYRK1A, HRK, MPLKIP, PTCH1, STRADA, TP53) sono stati identificati in nostri schermi in AGM e cellule umane. Ancora, i fattori nucleare-localizzati multiplo ospite compreso i diversi regolatori trascrizionali e due componenti del complesso dell'integratore (INTS6, INTS12) sono stati identificati. In generale, il grande numero di diversi fattori ospite che promuovono replica SARS-CoV-2 illustra lo sfruttamento su grande scala dei trattamenti cellulari richiesti per la riuscita propagazione virale. Adattato dal modello di BioRender ha intitolato il ciclo di vita di Coronavirus ha generato dal laboratorio di Britt Glaunsinger.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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