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La ricerca chiarisce i cambiamenti neurone-specifici e le caratteristiche di metilazione del DNA nel disordine bipolare

Una collaborazione della ricerca basata sull'università di Kumamoto, Giappone ha rivelato lo stato di metilazione del DNA delle regioni regolarici trascrizionali del gene nei lobi frontali dei pazienti con disordine bipolare (BD). Le regioni con stato alterato di metilazione del DNA sono state arricchite significativamente nelle regioni genomiche che sono state riferite geneticamente per essere collegate nel BD. Questi risultati si pensano che avanzino la comprensione della patogenesi del BD e dello sviluppo delle droghe terapeutiche che mirano alle circostanze epigenetiche.

Il BD è un disturbo mentale che le influenze circa 1% della popolazione e richiede il trattamento a lungo termine. Gli studi epidemiologici hanno suggerito che l'inizio della malattia fosse collegato con un'interazione complessa dei fattori genetici ed ambientali. I cambiamenti epigenetici nel genoma, specialmente nella repressione di espressione genica con metilazione del DNA, probabilmente profondamente sono compresi nella patogenesi di varie malattie, compreso i disturbi mentali.

Metilazione del DNA analizzata studi precedenti facendo uso dei campioni periferici della saliva e di sangue per identificare i geni con metilazione alterata del DNA e per usarli come biomarcatori. Poiché i disturbi mentali sono malattie del sistema nervoso, la ricerca facendo uso del tessuto cerebrale è particolarmente importante. Tuttavia, oltre alla penuria dei campioni, il tessuto cerebrale è una miscela di vari tipi delle cellule, quali i neuroni e le celle glial ed è influenzato tramite le differenze nel rapporto dei tipi delle cellule contenuti nel tessuto, rendente l'analisi precisa difficile.

I ricercatori hanno usato gli indicatori nucleari di un neurone per frazionare i campioni del lobo frontale da 34 pazienti del BD e da 35 individui sani nei nuclei di un neurone e non di un neurone delle cellule. Il DNA genomico estratto da ciascuno di questi campioni poi è stato usato per esaminare lo stato di metilazione del DNA delle regioni regolarici di trascrizione del gene facendo uso di un metodo di schiera. Hanno trovato che molti geni in entrambi i neuroni e non neuroni hypomethylated nei pazienti del BD confrontati agli individui sani. D'altra parte, i geni importanti per le funzioni psichiatriche e neurologiche sono stati trovati per essere hypermethylated in neuroni.

per studiare gli effetti degli stabilizzatori di umore--droghe usate per curare il BD--i ricercatori hanno coltivato le celle umane di neuroblastoma in presenza degli stabilizzatori dell'umore (litio, valproate e carbamazepina) negli efficaci intervalli di concentrazione nel sangue ed hanno misurato lo stato di metilazione del DNA. Hanno trovato quello circa 30% delle regioni con stato alterato di metilazione del DNA nei pazienti del BD sovrapposti con dai i cambiamenti indotti da stabilizzatori di metilazione del DNA dell'umore.

La maggior parte dei cambiamenti di metilazione del DNA erano nella direzione opposta di quelli nel cervello post mortem, che il pensiero dei ricercatori ha riflesso gli effetti del trattamento. Egualmente hanno misurato i livelli di espressione di 10 geni connessi con i cambiamenti di metilazione del DNA ed hanno trovato che il gene di DNMT3B, un methyltransferase del DNA, è stato elevato nei pazienti del BD, suggerenti che potesse essere associato con metilazione neurone-specifica del DNA cambiasse.

Per concludere, i ricercatori hanno paragonato le regioni genomiche connesse con i disturbi mentali come identificati negli studi genoma di ampiezza di associazione (GWAS) alle regioni che hanno uno stato alterato di metilazione del DNA. La capitalizzazione significativa è stata osservata nelle regioni genomiche riferite nel GWAS per il BD, mentre nessuna capitalizzazione è stata osservata nelle regioni genomiche riferite per la depressione e la schizofrenia.

Il chiarimento dei cambiamenti neurone-specifici e delle caratteristiche di metilazione del DNA si pensa che notevolmente avanzi la nostra comprensione della patogenesi di disordine bipolare. Egualmente prevediamo che questo aiuti nello sviluppo delle droghe terapeutiche che mirano alle circostanze epigenetiche.„

Il professor Kazuya Iwamoto, guida di studio

Source:
Journal reference:

Bundo, M., et al. (2021) Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-021-01079-0.