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A pesquisa esclarece mudanças e características neurônio-específicas do methylation do ADN na doença bipolar

Uma colaboração da pesquisa baseada na universidade de Kumamoto, Japão revelou o estado do methylation do ADN de regiões reguladoras transcricionais do gene nos lóbulos frontais dos pacientes com doença bipolar (BD). As regiões com estado alterado do methylation do ADN foram enriquecidas significativamente nas regiões genomic que foram relatadas para ser relacionadas genetically ao BD. Estes resultados são esperados avançar a compreensão da patogénese do BD e da revelação das drogas terapêuticas que visam circunstâncias epigenéticas.

O BD é um transtorno mental que as influências aproximadamente 1% da população e exijam o tratamento a longo prazo. Os estudos epidemiológicos sugeriram que o início da doença estivesse relacionado a uma interacção complexa de factores genéticos e ambientais. As mudanças epigenéticas no genoma, particularmente na repressão da expressão genética com o methylation do ADN, provavelmente são envolvidas profundamente na patogénese de várias doenças, incluindo transtornos mentais.

Estudos precedentes methylation analisado do ADN usando amostras periféricas do sangue e da saliva para identificar genes com methylation alterado do ADN e para usá-los como biomarkers. Desde que os transtornos mentais são doenças do sistema nervoso, a pesquisa que usa o tecido de cérebro é particularmente importante. Contudo, além do que a escassez das amostras, o tecido de cérebro é uma mistura de vários tipos da pilha, tais como os neurônios e pilhas glial, e é afectado por diferenças na relação dos tipos da pilha contidos no tecido, fazendo a análise exacta difícil.

Os pesquisadores usaram marcadores nucleares neuronal para fraccionar amostras do lóbulo frontal de 34 pacientes do BD e de 35 assuntos saudáveis em núcleos de pilha neuronal e não-neuronal. O ADN Genomic extraído de cada um destas amostras foi usado então para examinar o estado do methylation do ADN das regiões reguladoras de transcrição do gene usando um método da disposição. Encontraram que muitos genes em ambos os neurônios e não-neurônios hypomethylated nos pacientes do BD comparados aos assuntos saudáveis. Por outro lado, os genes importantes para funções psiquiátricas e neurológicas foram encontrados para ser hypermethylated nos neurônios.

Para investigar os efeitos de estabilizadores do humor--drogas usadas para tratar o BD--os pesquisadores cultivaram pilhas humanas do neuroblastoma na presença dos estabilizadores do humor (lítio, valproate e carbamazepine) em escalas de concentração eficazes do sangue e mediram o estado do methylation do ADN. Encontraram aquele aproximadamente 30% das regiões com estado alterado do methylation do ADN nos pacientes do BD sobrepor com as mudanças estabilizador-induzidas humor do methylation do ADN.

A maioria das mudanças do methylation do ADN estavam no sentido oposto daquelas no cérebro post-mortem, que o pensamento dos pesquisadores reflectiu os efeitos do tratamento. Igualmente mediram os níveis da expressão de 10 genes associados com as mudanças do methylation do ADN e encontraram que o gene de DNMT3B, um methyltransferase do ADN, era elevado nos pacientes do BD, sugerindo que pudesse ser associado com o methylation neurônio-específico do ADN mudasse.

Finalmente, os pesquisadores compararam as regiões genomic associadas com os transtornos mentais como identificados em estudos genoma-largos da associação (GWAS) com as regiões que têm um estado alterado do methylation do ADN. A acumulação significativa foi observada nas regiões genomic relatadas no GWAS para o BD, quando nenhuma acumulação foi observada nas regiões genomic relatadas para a depressão e a esquizofrenia.

O esclarecimento de mudanças e de características neurônio-específicas do methylation do ADN é esperado avançar extremamente nossa compreensão da patogénese da doença bipolar. Nós igualmente esperamos que este ajudará na revelação das drogas terapêuticas que visam circunstâncias epigenéticas.”

Professor Kazuya Iwamoto, líder do estudo

Source:
Journal reference:

Bundo, M., et al. (2021) Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-021-01079-0.