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La investigación clarifica cambios y características neurona-específicos de la metilación de la DNA en desorden bipolar

Una colaboración de la investigación basada en la universidad de Kumamoto, Japón ha revelado el estado de la metilación de la DNA de las regiones reguladoras transcriptivas del gen en los lóbulos frontales de pacientes con desorden bipolar (BD). Las regiones con estado alterado de la metilación de la DNA fueron enriquecidas importante en las regiones genomic que fueron denunciadas genético para ser relacionadas con BD. Se prevee que estas conclusión avance la comprensión de la patogenesia de BD y del revelado de las drogas terapéuticas que apuntan condiciones epigenéticas.

BD es un trastorno mental que las influencias cerca del 1% de la población y requieren el tratamiento a largo plazo. Los estudios epidemiológicos han sugerido que el inicio de la enfermedad está relacionado con una acción recíproca compleja de factores genéticos y ambientales. Los cambios epigenéticos en el genoma, determinado en la represión de la expresión génica con la metilación de la DNA, probablemente están implicados profundamente en la patogenesia de diversas enfermedades, incluyendo trastornos mentales.

Metilación analizada estudios anteriores de la DNA usando las muestras periféricas de la sangre y de la saliva para determinar genes con la metilación alterada de la DNA y para utilizarlos como biomarkers. Puesto que los trastornos mentales son enfermedades del sistema nervioso, la investigación usando el tejido cerebral es determinado importante. Sin embargo, además de la escasez de muestras, el tejido cerebral es una mezcla de los diversos tipos de la célula, tales como neuronas y células glial, y es afectado por diferencias en la índice de los tipos de la célula contenidos en el tejido, haciendo análisis exacto difícil.

Los investigadores utilizaron marcadores nucleares neuronales para fraccionar muestras del lóbulo frontal a partir de 34 pacientes de BD y de 35 temas sanos en núcleos de célula neuronales y no-neuronales. La DNA Genomic extraída de cada uno de estas muestras entonces fue utilizada para examinar el estado de la metilación de la DNA de las regiones reguladoras de transcripción del gen usando un método del arsenal. Encontraron que muchos genes en ambas neuronas y no-neuronas hypomethylated en los pacientes de BD comparados a los temas sanos. Por otra parte, los genes importantes para las funciones psiquiátricas y neurológicas fueron encontrados para hypermethylated en neuronas.

Para investigar los efectos de los estabilizadores del humor--drogas usadas para tratar a BD--los investigadores cultivaron las células humanas del neuroblastoma en presencia de los estabilizadores del humor (litio, valproate y carbamazepine) en alcances de concentración efectivos de la sangre y midieron estado de la metilación de la DNA. Encontraron eso el cerca de 30% de las regiones con estado alterado de la metilación de la DNA en los pacientes de BD recubiertos con los cambios estabilizador-inducidos humor de la metilación de la DNA.

La mayor parte de los cambios de la metilación de la DNA estaban en la dirección opuesta de ésos en el cerebro post mortem, que el pensamiento de los investigadores reflejó los efectos del tratamiento. También midieron los niveles de la expresión de 10 genes asociados a los cambios de la metilación de la DNA y encontraron que el gen de DNMT3B, un methyltransferase de la DNA, fue elevado en los pacientes de BD, sugiriendo que puede ser asociado a la metilación neurona-específica de la DNA cambia.

Finalmente, los investigadores compararon las regiones genomic asociadas a trastornos mentales según lo determinado en estudios genoma-anchos de la asociación (GWAS) con las regiones que tenían un estado alterado de la metilación de la DNA. La acumulación importante fue observada en las regiones genomic denunciadas en el GWAS para BD, mientras que no se observó ninguna acumulación en las regiones genomic denunciadas para la depresión y la esquizofrenia.

Se prevee que la clarificación de los cambios y de las características neurona-específicos de la metilación de la DNA avance grandemente nuestra comprensión de la patogenesia del desorden bipolar. También contamos con que esto ayude en el revelado de las drogas terapéuticas que apuntan condiciones epigenéticas.”

Profesor Kazuya Iwamoto, líder del estudio

Source:
Journal reference:

Bundo, M., et al. (2021) Decreased DNA methylation at promoters and gene-specific neuronal hypermethylation in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder. Molecular Psychiatry. doi.org/10.1038/s41380-021-01079-0.