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Les chercheurs recensent un mécanisme courant étant à la base de divers troubles cérébraux

Les chercheurs au centre médical d'université de Vanderbilt (VUMC) ont recensé un mécanisme courant étant à la base d'un éventail des syndromes d'épilepsie et des troubles neurodevelopmental, y compris l'autisme, qui sont provoqués par des variations dans un gène codant une protéine indispensable de tambour de chalut dans le cerveau.

Leurs découvertes, le mois dernier rapporté dans le cerveau de tourillon, proposent que cela le fonctionnement de amplification de tambour de chalut par l'intermédiaire des moyens génétiques ou pharmacologiques pourrait être avantageux en traitant des troubles cérébraux liés à ces variations génétiques.

Ceci indique un sens clair de traiter un large spectre des troubles neurodevelopmental, d'autisme varié de syndromes d'épilepsie (et) au délai neurodevelopmental et aux invalidités intellectuelles, provoqués par les variantes pathologiques en ce gène. »

Jing-Qiong (Katty) Kang, DM, PhD, professeur agrégé de la neurologie et de la pharmacologie, et auteur correspondant du papier

« Les troubles liés aux mutations géniques sont rares et il n'y a aucun traitement efficace procurable, » Kang a dit. « Si… les syndromes cliniques que nous voyons sont le bout d'un iceberg, nous nous savons maintenant ce qui continue dessous, et commençons à savoir rectifier les problèmes. »

Le gène, SLC6A1, code le tambour de chalut 1 (GAT-1) de GABA aux terminus axonaux (extrémités) des neurones (cellules nerveuses) et des astrocytes (les cellules glial en forme d'étoile qui supportent et protègent des neurones). GAT-1 retire ou les « reuptakes » GABA, la neurotransmetteur inhibitrice principale, de la fente synaptique entre deux neurones.

Le GABA règle des signes de nerf dans tout le cerveau et joue une fonction clé dans le développement du cerveau normal. Le Reuptake permet au cerveau de régler avec précision l'alimentation en neurotransmetteur de concert avec des récepteurs de GABAA, les canaux ioniques qui la grippent.

Kang et ses collègues ont considérable étudié des récepteurs de GABAA et sont des leaders mondiaux en déterminant comment la signalisation abrupte de GABA peut affecter la fonction cérébrale et le développement.

Les variantes SLC641 précédemment ont été associées à un spectre des syndromes d'épilepsie, d'autisme et de cognition nuie. Mais jusqu'ici les scientifiques n'ont pas su ces variantes pourraient entraîner à tels une large gamme de troubles cérébraux.

Utilisant des analyses de haut-débit telles que la cytométrie de flux et une technique de marquage radioactive pour mesurer le reuptake de GABA par des neurones et des astrocytes, les chercheurs de VUMC ont déterminé le choc de 22 variantes différentes de SLC6A1 sur le fonctionnement GAT-1 dans plusieurs types de cellules nerveuses dérivées à partir des patients présentant des troubles, l'épilepsie et l'autisme neurodevelopmental.

Le travail était dedans validées - patient - des cellules souche pluripotent induites qui « ont été reprogrammées » pour former des neurones et des astrocytes.

Les chercheurs ont constaté que des variantes de pathogène ont été associées aux misfoldings de la protéine GAT-1 que cela a menée à sa dégradation et que réduit son expression sur la cellule apprête. Moins de GAT-1, à leur tour, a abaissé le reuptake de GABA par des cellules nerveuses et des astrocytes et a perturbé le fonctionnement de neurotransmetteur.

« C'est la première étude de grande puissance sur les variantes SLC6A1 pathologiques, » Kang a dit. « Notre travail indique que les troubles de SLC6A1-mediated sont de bons candidats pour pharmacologiques ainsi que la thérapie génique qui remettent le tambour de chalut fonctionnel sur la surface de cellules. »

Un composé recensé à VUMC qui rectifie le fonctionnement GAT-1 en modèles et cellules de souris des patients présentant le trouble de cycle d'urée maintenant est vérifié dans un test clinique. La maladie héritée entraîne un habillage de l'ammoniaque dans la circulation sanguine qui peut endommager le cerveau et peut être fatale.

Une autre approche potentielle est l'utilisation des oligonucléotides antisens, le court-circuit, les morceaux matériel génétique synthétiques qui peuvent augmenter l'expression de la normale, protéine de GAT-1 de « type sauvage ».

Kang a dit que la recherche ne pourrait pas avoir été faite sans aide de deux mères de « héros » des enfants avec des affections génétiques rares : L'ambre libéré, CEO et fondateur du groupe de pression basé sur Denver SLC6A1 branchent ; et Terry Jo Bichell, PhD, fondateur et directeur de COMBINEDBrain basé sur Nashville, qui supporte la recherche de cerveau.

« J'ai été très chanceux et privilégié pour fonctionner avec eux, » Kang a dit. « Ils m'ont enseigné tellement le long de la route et m'ont inspiré faire la recherche signicative. »

« Il aime des chevreaux avec SLC6A1 en tant que ses propres moyens et travaille de façon désintéressée pour améliorer leurs durées avec l'urgence d'une mère, » Freed a répondu. « Dans tout ce voyage, Katty a été une personne affectueuse, un scientifique curieux et un pilier de force. »

« Cette empathie a continué ses découvertes progresser par la pandémie, » Bichell a ajouté. « Il conduirait sa bicyclette au laboratoire et entretenir les modèles de souris et de cellules la nuit, le week-end et même à M. Kang de congés… fait la science fondamentale qui traduira aux demandes de règlement réelles pour les enfants réels qu'il a contactés--et étreint. »

Source:
Journal reference:

Mermer, F., et al. (2021) Common molecular mechanisms of SLC6A1 variant-mediated neurodevelopmental disorders in astrocytes and neurons. Brain. doi.org/10.1093/brain/awab207.