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I ricercatori identificano disordini di fondo di un cervello del meccanismo comune i diversi

I ricercatori al centro medico di Vanderbilt University (VUMC) hanno identificato un meccanismo comune che è alla base di una gamma di sindromi dell'epilessia e disordini neurodevelopmental, compreso autismo, che sono causati tramite le variazioni in un gene che codifica una proteina vitale del trasportatore nel cervello.

I loro risultati, riferiti il mese scorso nel cervello del giornale, suggeriscono che quello la funzione d'amplificazione del trasportatore via i mezzi genetici o farmacologici potrebbe essere utile nel trattamento dei disordini del cervello collegati a queste variazioni genetiche.

Ciò indica una chiara direzione di trattamento della gamma ampia di disordini neurodevelopmental, da vario autismo di sindromi dell'epilessia (e) alla mora neurodevelopmental ed alle inabilità intellettuali, causate dalle varianti patologiche in questo gene.„

Jing-Qiong (Katty) Kang, MD, PhD, professore associato di neurologia e di farmacologia e l'autore corrispondente del documento

“I disordini connessi con le mutazioni genetiche sono rari e non c'è l'efficace trattamento disponibile,„ Kang ha detto. “Se… le sindromi che cliniche vediamo sono il suggerimento di un iceberg, ora ci conosciamo che cosa sta accendendo sotto e cominciamo sapere correggere i problemi.„

Il gene, SLC6A1, codifica il trasportatore 1 (GAT-1) di GABA alle estremità axonal (estremità) dei neuroni (cellule nervose) e dei astrocytes (celle glial a forma di stella che supportano e proteggono i neuroni). GAT-1 elimina o “ricaptazioni„ GABA, il neurotrasmettitore inibitorio principale, dallo spacco sinaptico fra due neuroni.

GABA regolamenta i segnali del nervo in tutto il cervello e svolge un ruolo chiave nello sviluppo normale del cervello. La ricaptazione permette al cervello di regolamentare precisamente l'offerta del neurotrasmettitore di concerto con i ricevitori di GABAA, canali ionici che lo legano.

Kang ed i suoi colleghi hanno studiato estesamente i ricevitori di GABAA e sono leader mondiali nella determinazione come la segnalazione interrotta di GABA può pregiudicare la funzione e lo sviluppo del cervello.

Le varianti SLC641 precedentemente sono state associate con uno spettro delle sindromi dell'epilessia, dell'autismo e della cognizione alterata. Ma finora gli scienziati non hanno saputo queste varianti potrebbero causare tali una vasta gamma di disordini del cervello.

Facendo uso delle analisi di alto-capacità di lavorazione quali citometria a flusso e una tecnica di contrassegno radioattiva per la misurazione della ricaptazione di GABA dai neuroni e dai astrocytes, i ricercatori di VUMC hanno determinato l'impatto di 22 varianti differenti di SLC6A1 sulla funzione GAT-1 in parecchi tipi di cellule nervose derivate dai pazienti con i disordini, l'epilessia e l'autismo neurodevelopmental.

Il lavoro era paziente in- convalidato - cellule staminali pluripotent incitate che “sono state riprogrammate„ per formare i neuroni ed i astrocytes.

I ricercatori hanno trovato che quello checausa le varianti sono stati associati con i misfoldings della proteina GAT-1 quello piombo alla sua degradazione e che ha diminuito la sua espressione sulle superfici delle cellule. Meno GAT-1, a loro volta, ha abbassato la ricaptazione di GABA dalle cellule nervose e dai astrocytes e che ha interrotto che la funzione del neurotrasmettitore.

“Questo è il primo studio su grande scala sulle varianti patologiche SLC6A1,„ Kang ha detto. “Il nostro lavoro indica che i disordini di SLC6A1-mediated sono buoni candidati per farmacologici come pure terapia genica che riparano il trasportatore funzionale alla superficie delle cellule.„

Un composto identificato a VUMC che corregge la funzione GAT-1 in modelli e celle del mouse dai pazienti con disordine del ciclo dell'urea ora sta provando in un test clinico. La malattia ereditata causa un'accumulazione di ammoniaca nella circolazione sanguigna che può danneggiare il cervello e può essere interna.

Un altro approccio potenziale è l'uso degli oligonucleotidi antisenso, lo short, pezzi sintetici di materiale genetico che possono aumentare l'espressione del normale, proteina “selvaggio tipa„ GAT-1.

Kang ha detto che la ricerca non potrebbe essere fatta a meno della guida di due madri “dell'eroe„ dei bambini con le malattie genetiche rare: L'ambra liberata, il fondatore ed il CEO al del gruppo di pressione basato a Denver SLC6A1 connettono; e Terry Jo Bichell, PhD, fondatore e Direttore adi COMBINEDBrain basato a Nashville, che supporta la ricerca del cervello.

“Sono stato molto fortunato e privilegiato lavorare con loro,„ Kang ha detto. “Mi hanno insegnato così tanto lungo la strada e mi hanno ispirato effettuare la ricerca significativa.„

“Ama i capretti con SLC6A1 come suoi propri e generoso lavora per migliorare le loro vite con l'urgenza di una madre,„ Freed ha risposto. “In tutto questo viaggio, Katty è stata una persona amorosa, uno scienziato inquisitore e una colonna di resistenza.„

“Quell'empatia ha tenuto le sue scoperte progredire con la pandemia,„ Bichell ha aggiunto. “Guiderebbe la sua bicicletta al laboratorio e la cura per i modelli delle cellule e del mouse alla notte, il fine settimana e perfino il Dott. Kang di feste… sta facendo la scienza di base che tradurrà ai trattamenti reali per i bambini che reali si è incontrata--ed abbracciato.„

Source:
Journal reference:

Mermer, F., et al. (2021) Common molecular mechanisms of SLC6A1 variant-mediated neurodevelopmental disorders in astrocytes and neurons. Brain. doi.org/10.1093/brain/awab207.