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Os pesquisadores identificam desordens diversas subjacentes de um cérebro do mecanismo comum

Os pesquisadores no centro médico de universidade de Vanderbilt (VUMC) identificaram um mecanismo comum que é a base de um espectro de síndromes da epilepsia e das desordens neurodevelopmental, incluindo o autismo, que são causadas por variações em um gene que codifica uma proteína vital do transportador no cérebro.

Seus resultados, relatados no mês passado no cérebro do jornal, sugerem que isso a função de impulso do transportador através dos meios genéticos ou farmacológicos poderia ser benéfica em tratar as desordens do cérebro ligadas a estas variações genéticas.

Isto aponta a um sentido claro de tratar um espectro largo de desordens neurodevelopmental, do vário autismo das síndromes da epilepsia (e) ao atraso neurodevelopmental e às inabilidades intelectuais, causados pelas variações patológicas neste gene.”

Jing-Qiong (Katty) Kang, DM, PhD, professor adjunto da neurologia e da farmacologia, e o autor correspondente do papel

“As desordens associadas com as mutações genéticas são raras e não há nenhum tratamento eficaz disponível,” Kang disse. “Se… as síndromes que clínicas nós vemos são a ponta de um iceberg, nós conhecemos-nos agora o que esteja indo sobre embaixo, e começamos saber corrigir os problemas.”

O gene, SLC6A1, codifica o transportador 1 de GABA (GAT-1) nos términos axonal (extremidades) dos neurônios (pilhas de nervo) e dos astrocytes (as pilhas glial estrela-dadas forma que apoiam e protegem os neurônios). GAT-1 remove ou os “reuptakes” GABA, o neurotransmissor inibitório principal, da fenda synaptic entre dois neurônios.

GABA regula sinais do nervo durante todo o cérebro e joga um papel chave na revelação normal do cérebro. O Reuptake permite o cérebro de regular precisamente a fonte do neurotransmissor de acordo com os receptors de GABAA, os canais do íon que o ligam.

Kang e seus colegas estudaram extensivamente os receptors de GABAA e são líderes mundiais em determinar como a sinalização interrompida de GABA pode afectar a função e a revelação do cérebro.

As variações SLC641 têm sido associadas previamente com um espectro de síndromes da epilepsia, de autismo e da cognição danificada. Mas até aqui os cientistas não souberam estas variações poderiam causar uma escala tão larga de desordens do cérebro.

Usando ensaios da alto-produção tais como o cytometry de fluxo e uma técnica de rotulagem radioactiva para medir o reuptake de GABA pelos neurônios e pelos astrocytes, os pesquisadores de VUMC determinaram o impacto de 22 variações diferentes de SLC6A1 na função GAT-1 em diversos tipos de pilhas de nervo derivadas dos pacientes com desordens, epilepsia e autismo neurodevelopmental.

O trabalho era - paciente - as células estaminais pluripotent induzidas dentro validadas que “reprogrammed” para formar os neurônios e os astrocytes.

Os pesquisadores encontraram que isso quecausa variações estiveram associados com os misfoldings da proteína que GAT-1 isso conduziu a sua degradação e que se reduziu sua expressão na pilha surge. Menos GAT-1, por sua vez, abaixou o reuptake de GABA por pilhas e por astrocytes de nervo e interrompeu a função do neurotransmissor.

“Este é o primeiro estudo em grande escala nas variações SLC6A1 patológicas,” Kang disse. “Nosso trabalho indica que as desordens de SLC6A1-mediated são bons candidatos para farmacológicos assim como a terapia genética que restauram o transportador funcional na superfície da pilha.”

Um composto identificado em VUMC que corrige a função GAT-1 em modelos e em pilhas do rato dos pacientes com desordem do ciclo da uréia está sendo testado agora em um ensaio clínico. A doença herdada causa um acúmulo da amônia na circulação sanguínea que pode danificar o cérebro e pode ser fatal.

Uma outra aproximação potencial é o uso dos oligonucleotides antisentido, as partes curtos, sintéticas de material genético que podem aumentar a expressão do normal, “selvagem-tipo” proteína de GAT-1.

Kang disse que a pesquisa não poderia ter sido feita sem a ajuda de duas matrizes do “herói” das crianças com desordens genéticas raras: O âmbar livrado, o fundador e o CEO do grupo de pressão Denver-baseado SLC6A1 conectam; e Terry Jo Bichell, PhD, fundador e director de COMBINEDBrain Nashville-baseado, que apoia a pesquisa do cérebro.

“Eu fui muito afortunado e privilegiado para trabalhar com eles,” Kang disse. “Ensinaram-me tanto ao longo do caminho e inspiraram-me fazer a pesquisa significativa.”

“Ama cabritos com SLC6A1 como seus próprios e trabalha selflessly para melhorar suas vidas com a urgência de uma matriz,” Freed respondeu. “Durante todo esta viagem, Katty foram uma pessoa loving, um cientista inquisidor e uma coluna da força.”

“Essa empatia manteve suas descobertas progredir com a pandemia,” Bichell adicionou. “Montaria sua bicicleta ao laboratório e o cuidado para os modelos do rato e da pilha na noite, nos fins de semana e mesmo o Dr. Kang dos feriados… estão fazendo a ciência básica que traduzirá aos tratamentos reais para crianças que reais se encontrou--e abraçado.”

Source:
Journal reference:

Mermer, F., et al. (2021) Common molecular mechanisms of SLC6A1 variant-mediated neurodevelopmental disorders in astrocytes and neurons. Brain. doi.org/10.1093/brain/awab207.