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Los investigadores determinan desordenes diversos subyacentes de un cerebro del mecanismo común

Los investigadores en el centro médico de la universidad de Vanderbilt (VUMC) han determinado un mecanismo común que era la base de un espectro de los síndromes de la epilepsia y de los desordenes neurodevelopmental, incluyendo autismo, que son causados por variaciones en un gen que codifica una proteína vital del transportador en el cerebro.

Sus conclusión, denunciadas el mes pasado en el cerebro del gorrón, sugieren que eso la función del transportador que reforzaba vía medios genéticos o farmacológicos podría ser beneficiosa en tratar los desordenes del cerebro conectados a estas variaciones genéticas.

Esto apunta a una dirección sin obstrucción de tratar una amplia gama de desordenes neurodevelopmental, del diverso autismo de los síndromes de la epilepsia (y) al retraso neurodevelopmental y a las incapacidades intelectuales, causados por las variantes patológicas en este gen.”

Jing-Qiong (Katty) Kang, Doctor en Medicina, doctorado, profesor adjunto de la neurología y de la farmacología, y el autor correspondiente del papel

“Los desordenes asociados a las mutaciones de gen son raros y no hay tratamiento efectivo disponible,” Kang dijo. “Si… los síndromes clínicos que vemos son el extremo de un iceberg, ahora nos conocemos qué está continuando debajo, y comenzamos a saber corregir los problemas.”

El gen, SLC6A1, codifica el transportador 1 (GAT-1) de GABA en los términos axonal (extremos) de las neuronas (células nerviosas) y de los astrocytes (las células glial asteroides que soportan y protegen las neuronas). GAT-1 quita o los “reuptakes” GABA, el neurotransmisor inhibitorio mayor, de la hendidura sináptica entre dos neuronas.

GABA regula señales del nervio en el cerebro y desempeña un papel dominante en el revelado normal del cerebro. El Reuptake permite al cerebro regular exacto el abastecimiento del neurotransmisor conjuntamente con los receptores de GABAA, los canales del ión que lo atan.

Kang y sus colegas han estudiado extensivamente los receptores de GABAA y son líderes mundiales en la determinación de cómo la transmisión de señales rota de GABA puede afectar a la función y al revelado del cerebro.

Las variantes SLC641 se han asociado previamente a un espectro de los síndromes de la epilepsia, del autismo y de la cognición empeorada. Pero hasta ahora los científicos no sabían estas variantes podrían causar a tales una amplia gama de desordenes del cerebro.

Usando análisis de la alto-producción tales como cytometry de flujo y una técnica de etiqueta radioactiva para medir reuptake de GABA por las neuronas y los astrocytes, los investigadores de VUMC determinaron el impacto de 22 diversas variantes de SLC6A1 en la función GAT-1 en varios tipos de células nerviosas derivadas de pacientes con desordenes, epilepsia y autismo neurodevelopmental.

El trabajo era hacia adentro validadas - paciente - las células madres pluripotent inducidas que “fueron reprogramadas” para formar las neuronas y los astrocytes.

Los investigadores encontraron que eso enfermedad-que causaba variantes fueron asociados a los misfoldings de la proteína GAT-1 que eso llevó a su degradación y que redujo su expresión en superficies de la célula. Menos GAT-1, a su vez, bajó reuptake de GABA por las células nerviosas y los astrocytes y rompió la función del neurotransmisor.

“Éste es el primer estudio en grande en las variantes patológicas SLC6A1,” Kang dijo. “Nuestro trabajo indica que los desordenes de SLC6A1-mediated son buenos candidatos a farmacológicos así como a la terapia génica que restablezcan el transportador funcional en la superficie de la célula.”

Una composición determinada en VUMC que corrija la función GAT-1 en modelos y células del ratón de pacientes con desorden del ciclo de la urea ahora se está probando en una juicio clínica. La enfermedad heredada causa una acumulación del amoníaco en la circulación sanguínea que puede dañar el cerebro y puede ser fatal.

Otra aproximación potencial es el uso de oligonucleótidos antisentido, cortocircuito, los pedazos sintetizados de material genético que pueden aumentar la expresión del normal, “salvaje-tipo” proteína de GAT-1.

Kang dijo que la investigación no se habría podido hacer sin la ayuda de dos moldes-madre del “héroe” de niños con desordenes genéticos raros: El ámbar liberado, el fundador y el CEO del grupo de presión Denver-basado SLC6A1 conectan; y Terry Jo Bichell, doctorado, fundador y director de COMBINEDBrain Nashville-basado, que soporta la investigación del cerebro.

“He sido muy afortunado y privilegiado trabajar con ellos,” Kang dijo. “Me han enseñado tanto a lo largo del camino y me han inspirado a que haga la investigación significativa.”

“Ella ama a cabritos con SLC6A1 como sus los propio y trabaja desinteresado para perfeccionar sus vidas con la urgencia de un molde-madre,” Freed respondió. “En este viaje, Katty ha estado una persona cariñosa, científico inquisitivo y un pilar de la fuerza.”

“Esa empatía guardó sus descubrimientos el progresar en el pandémico,” Bichell agregó. “Ella montaría su bicicleta al laboratorio y el cuidado para los modelos del ratón y de la célula en la noche, los fines de semana e incluso el Dr. Kang de los días de fiesta… está haciendo la ciencia básica que traducirá a los tratamientos reales para los niños reales que ella se ha encontrado--y abrazado.”

Source:
Journal reference:

Mermer, F., et al. (2021) Common molecular mechanisms of SLC6A1 variant-mediated neurodevelopmental disorders in astrocytes and neurons. Brain. doi.org/10.1093/brain/awab207.