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Le opzioni di accensione del DNA per SARS-CoV-2 ospitano il ricevitore come obiettivi terapeutici potenziali

I ricercatori negli Stati Uniti e nel Canada hanno identificato “le opzioni„ inserita/disinserita del DNA all'interno del gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) che può gestire l'espressione di questo recettore cellulare ospite prima, durante e dopo l'infezione con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Il virus SARS-CoV-2 è l'agente responsabile della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) che ha causato 174 milione infezioni e più di 3,76 milione morti globalmente da quando lo scoppio ha cominciato alla fine del dicembre 2019.

Il ricevitore umano ACE2 è la struttura della cellula principale ospite che la proteina della punta della superficie SARS-CoV-2 lega come alla fase iniziale del trattamento di infezione.

Il gruppo - dalla Harvard University a Cambridge, Massachusetts, l'università di Waterloo nell'Oregon e McMaster University a Hamilton, Oregon - dica che il DNA o le opzioni che intronic hanno identificato sembrano essere rispondente allo sforzo immunologico ed ossidativo.

“Il nostro lavoro supporta ulteriore inseguimento di questi meccanismi presunti nella nostra comprensione, prevenzione ed il trattamento dell'infezione e della malattia causate dai virus di ACE2-utilizing quali SAR-CoV, SARS-CoV-2 e virus in relazione con SAR emergenti di futuro,„ scrive Terence Capellini.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

Più circa il ricevitore ACE2 e l'infezione SARS-CoV-2

La proteina ACE2 è un regolatore catalitico chiave del sistema renina-angiotensina (RAS) che gestisce la pressione sanguigna e mantiene l'omeostasi fluida. Il regolamento di RAS da ACE2 inibisce gli effetti offensivi del overactivation di RAS quali vasocostrizione, fibrosi ed eccessiva infiammazione.

Le funzioni di sistema di RAS attraverso gli organi multipli e ACE2 è espressa in tutto l'organismo, in cui esercita gli effetti protettivi sulla funzione del tessuto.

I cambiamenti nell'espressione ACE2 che segue l'infezione virale possono piombo ad uno squilibrio nella segnalazione di RAS e contribuire allo sviluppo dei sintomi clinici quali eccessiva infiammazione, la lesione del miocardio e la lesione di polmone.

Espressione ed analisi funzionale di arricchimento di ACE2 e dei geni coexpressed. a) Espressione dei geni del principale 200 ACE2-correlated (ACE2 compreso) in sano, non-fumatori (N=109). b) Analisi funzionale di arricchimento dei geni del principale 200 ACE2correlated (ACE2 compreso). I termini sono allineati da log2 (valore di FDRadjusted P) per nove ontologie/gruppi di interesse. c) Correlazione di Pearson di ACE2 con i geni in relazione con l
Espressione ed analisi funzionale di arricchimento di ACE2 e dei geni coexpressed. a) Espressione dei geni del principale 200 ACE2-correlated (ACE2 compreso) in sano, non-fumatori (N=109). b) Analisi funzionale di arricchimento dei geni del principale 200 ACE2correlated (ACE2 compreso). I termini sono allineati da log2 (valore di FDRadjusted P) per nove ontologie/gruppi di interesse. c) Correlazione di Pearson di ACE2 con i geni in relazione con l'interferone importanti del candidato trovati per essere coexpressed con ACE2.

Piccolo è conosciuto circa come ACE2 è girato inserita/disinserita al livello del DNA

Sebbene i grandi sforzi di ricerca siano stati fatti per capire come SARS-CoV-2 interagisce con ACE2, poco è conosciuto circa come ACE2 è girato inserita/disinserita in cellule umane al livello del DNA.

Il gruppo dice che quello che capisce i meccanismi che regolamentano l'espressione ACE2 durante l'infezione virale è importante da un punto di vista di patologia, dato che questa possa inibire gli effetti protettivi di attività ACE2.

“Inoltre, capire i meccanismi regolatori che gestiscono l'espressione ACE2 prima dell'esposizione virale può essere di importanza uguale da un punto di vista di prevenzione delle malattie, dato che i livelli del riferimento di ACE2 nei tessuti dell'alto-esposizione quale il polmone possano modificare la predisposizione virale,„ scrive Capellini ed i colleghi.

Che cosa lo studio ha compreso?

Il gruppo ha eseguito le analisi bioinformatic dei gruppi di dati di espressione di microarray dai non-fumatori in buona salute ed ha identificato i geni con i reticoli di espressione che hanno correlato significativamente con quelli di ACE2.

Ciò ha permesso ai ricercatori di generare le ipotesi circa i meccanismi gene-regolatori ACE2 nel contesto della segnalazione immune e dello sforzo ossidativo cronico.

Dopo, il gruppo identifica gli elementi regolatori di non codifica presunta all'interno delle regioni intronic del gene ACE2 come fattori determinanti potenziali di attività di espressione ACE2.

I ricercatori poi hanno considerato gli elementi cis-regolatori all'interno del luogo ACE2, che può essere mediatori di questo meccanismo regolatore di immune-risposta. Dopo l'identificazione delle sei tali regioni, il gruppo prioritario a ed ha cancellato sperimentalmente tre rinforzatori intronic presunti, che piombo al giù-regolamento coerente delle trascrizioni ACE2.

Che cosa sono le implicazioni dello studio?

“Effettivamente abbiamo identificato una serie di DNA che gli interruttori acceso/spento per ACE2 che sembrano rispondenti allo sforzo immunologico ed ossidativo,„ dice Capellini ed i colleghi. “Queste opzioni possono regolarsi di come ACE2 è girato inserita/disinserita prima, durante e/o dopo l'infezione da SARS-CoV-2 o da altri coronaviruses relativi.„

I ricercatori dicono che i risultati contribuiranno ad aprire la strada per gli studi funzionali supplementari su queste opzioni e sulla loro ottimizzazione terapeutica potenziale in futuro.

“Suggeriamo che ulteriore prova sperimentale sia autorizzata per confermare questi meccanismi preveduti ed ancora, sviluppare le strategie potenziali che approfittano di questa conoscenza per modificare la severità di malattia e di predisposizione delle infezioni di coronavirus, specialmente SARS-CoV-2,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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